Interacción entre Ferroptosis, Inmunidad Tumoral y Microambiente en Cáncer Renal

 

La ferroptosis—una muerte celular dependiente del hierro e impulsada por la peroxidación lipídica—es un regulador crítico de la progresión del carcinoma de células renales (CCR), actuando como puente entre la inmunidad tumoral y el microambiente tumoral (TME). Mejora la inmunidad antitumoral liberando patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y activando las células T CD8+, pero también actúa como un mecanismo inmunosupresor al inducir la ferroptosis en linfocitos y moldear la polarización M2-macrófagos.

A fecha de 2026, análisis multiómicos en carcinoma de células claras de células renales (CCRCC) demuestran que los cambios impulsados por aneuploidía (ganancias 5q/8q, pérdida de 3p) dominan el panorama de la ferroptosis. Los hallazgos clave muestran que niveles altos de SLC7A11 y bajos antioxidantes crean un sólido escudo "antiferroptótico". Integrar la genómica, la metabolómica y la proteómica revela que la interrupción de estos escudos metabólicos (peroxidación lipídica) combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios (PD-1) representa una estrategia terapéutica prometedora.

Avances recientes por nivel ómico 

• Genómica y epigenómica: Los estudios identifican que los grandes reordenamientos cromosómicos, más que mutaciones puntuales específicas, dictan la sensibilidad a la ferroptosis, con ganancias específicas de 5q/8q y pérdida de 3p correlacionadas con una mala supervivencia. Reguladores epigenéticos como SUV39H1 están vinculados a la progresión tumoral al regular genes relacionados con la ferroptosis como DPP4.
• Transcriptómica y proteómica: La investigación destaca una "puntuación de ferroptosis", donde la alta expresión de SLC7A11 y baja expresión de genes antioxidantes (por ejemplo, MT1G, HMOX1) son comunes. Los estudios proteómicos muestran que niveles elevados de ACSL4 y GPX4 son fundamentales para predecir la resistencia o sensibilidad a la terapia.
• Metabolómica: el ccRCC se define por un metabolismo "rico en lípidos", con niveles elevados de sulfato de condroitina y derivados de lipoproteínas-tocoferol actuando como mecanismos protectores y antiferroptóticos.
• Microbiómica y Microambiente Tumoral (TME): Los datos emergentes muestran que los niveles de ferroptosis en el TME se correlacionan con la infiltración de células inmunitarias. Los tumores con firmas activas de ferroptosis suelen poseer células inmunitarias efectoras densas, lo que las hace más sensibles al bloqueo de PD-1. 

Implicaciones terapéuticas 

El análisis integrativo sugiere que inhibir el antiportador de cistina SLC7A11, restringir el almacenamiento de lípidos y modular el equilibrio de hierro puede revertir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con CCRCC. La "puntuación de ferroptosis" sirve como un posible biomarcador pronóstico para predecir la respuesta a la inmunoterapia, identificándose tres subtipos inmunes distintos (inmune excluido, inmune inflamado, inmuno-desierto) en función de patrones de ferroptosis. 

Interacciones y mecanismos clave:

• Modulación inmune de la ferroptosis: las células T CD8+ y las células Natural Killer (NK) inducen ferroptosis en células tumorales mediante IFN-señalización, que inhibe la subunidad Xc− del sistema SLC7A11.
• Impacto de la TME en la ferroptosis: El TME ácido en el RCC (alto ácido láctico) y los altos niveles de hierro promueven la peroxidación lipídica y aumentan la vulnerabilidad a la ferroptosis.
• Disfunción de las células inmunitarias: Mientras favorece la muerte celular tumoral, la ferroptosis puede afectar a las células inmunitarias antitumorales. Las células Treg utilizan GPX4 para suprimir su propia ferroptosis, protegiendo su función inmunosupresora en el TME.
• Dirigir la ferroptosis en terapia: Inducir la ferroptosis puede desplazar los macrófagos inmunosupresores M2 hacia el fenotipo antitumoral M1. Combinar inductores de ferroptosis con inmunoterapia (por ejemplo, anti-PD-1) muestra potencial para superar la resistencia al tratamiento con CCR. 

Reguladores moleculares clave en el RCC:

• Señalización VHL/HIF: En el RCC mutante de Von Hippel-Lindau (VHL), HIF2α se activa y LCN-2 se activa para promover la ferroptosis, mientras que otras vías (por ejemplo, OGT) pueden aumentar la sensibilidad a la ferroptosis.
• GPX4 y SLC7A11: La sobreexpresión de la peroxidasa de glutatión 4 (GPX4) y SLC7A11 (sistema Xc-) se observa frecuentemente en células RCC resistentes, lo que permite escapar de la ferroptosis.
• ACSL4 y LPCAT3: Acil-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 4 (ACSL4) y la aciltransferasa lisofosfatidilcolina 3 (LPCAT3) actúan como enzimas pro-ferroptóticas al incorporar ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) en las membranas. 

Perspectivas terapéuticas:

• Sinergia con la inmunoterapia: Los inductores de ferroptosis, combinados con inmunoterapia (como el anti-PD-1), ofrecen una estrategia prometedora para potenciar la acción de los linfocitos infiltrados en tumores.
• Repolarización: Las nanopartículas pro-ferroptóticas pueden reducir selectivamente los macrófagos inmunosupresores de M2. 

Una exploración más profunda de estos mecanismos sugiere que manipular la ferroptosis podría ser una herramienta poderosa para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con CCR, como se ha visto en investigaciones.

Enfoque terapéutico contra los cánceres que involucran la vía p53

 

A principios de 2026, el enfoque en la vía p53 en oncología se centra principalmente en reactivar el mutante p53 (restaurando su función supresora tumoral) o inhibir el MDM2 para estabilizar el tipo salvaje p53, en lugar de la inhibición directa de la proteína en sí, que generalmente se considera "no farmacológica". 

La vía p53 es un mecanismo de defensa celular crítico—a menudo llamado el "guardián del genoma"—regulado por el  gen TP53. Actúa como una proteína supresora de tumores activando la reparación del ADN, induciendo la detención del ciclo celular o desencadenando la apoptosis (muerte celular) en respuesta al estrés. En oncología, el p53 es fundamental porque su mutación o inactivación ocurre en más del 50% de los cánceres humanos, permitiendo que las células dañadas proliferen, lo que conduce a la progresión tumoral y resistencia a la terapia. 

Fuente: https://goo.su/dIhE

Aspectos clave de la vía p53 en oncología:

• Mecanismo de acción: Cuando se detecta daño en el ADN, la proteína p53 se activa y actúa como factor de transcripción, potenciando la expresión de genes como (para detener el ciclo celular) y (para iniciar la apoptosis).
• "Guardián del Genoma": p53 mantiene la estabilidad genética asegurando que las células con ADN dañado no se repliquen. Si el daño es irreparable, obliga a la célula a morir, impidiendo la formación del tumor.
• Papel en el desarrollo del cáncer: La mutación o eliminación del gen TP53 elimina estas salvaguardas. El mutante p53 puede perder sus funciones supresoras tumorales y adquirir nuevas actividades de "ganancia de función" que promueven la agresividad tumoral y la resistencia a la quimioterapia/radioterapia.
• Dianas terapéuticas: Dado que restaurar la función de p53 puede matar células cancerosas, las estrategias farmacéuticas se centran en reparar p53 mutado, dirigirse a la interacción MDM2-p53 (como MDM2 degrada p53) y utilizar letalidad sintética en tumores deficientes en p53.
• Sinónimos/Términos relacionados: La proteína se llama p53 o proteína tumoral 53; el gen es TP53; a menudo denominado "Guardián del Genoma" o supresor tumoral p53. 

Ejemplos de uso en oncología:

• Marcador pronóstico:  El estado de mutación TP53 se utiliza para predecir un mal pronóstico en cánceres como el de ovario, mama y leucemia.
• Desarrollo de fármacos: Se  están desarrollando inhibidores de pequeñas moléculas, como Nutlins, para evitar que el MDM2 inhiba la p53.
• Diagnóstico clínico: Identificar  las mutaciones TP53 ayuda a determinar la elegibilidad del paciente para terapias dirigidas. 

Los principales agentes dirigidos a p53 en desarrollo clínico o en investigación en 2026 incluyen:

Reactivadores mutantes p53 (Reactivando mutante p53)

Estos fármacos tienen como objetivo estabilizar la conformación de tipo salvaje de las proteínas p53 mutadas, permitiéndoles retomar funciones supresoras de tumores.

• Rezatapopt (PC14586): Una pequeña molécula que se une al punto caliente de mutación Y220C para restaurar la función de p53. A marzo de 2026, se encuentra en ensayos clínicos de fase 1/2 PYNNACLE (NCT04585750) y ha demostrado potencial en tumores sólidos avanzados (ovario, mama, pulmón y endometrio), recibiendo la designación Fast Track de la FDA.
• Eprenetapopt (APR-246/PRIMA-1MET): Se convierte en un compuesto (MQ) que se une al mutante p53, replegándolo en una conformación de tipo salvaje. Aunque fracasó en un ensayo de fase 3 (NCT03745716) como tratamiento de primera línea para el SMD, sigue en ensayos combinados para síndromes mielodisplásicos mutados en p53 (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA), a menudo acompañados de azacitidina.
• COTI-2: Una tiosemicarbazona de tercera generación que restaura la función de tipo salvaje al mutante p53. Ha mostrado resultados prometedores en ensayos de fase I para cánceres recurrentes.
• Trióxido de arsénico (ATO): Un fármaco aprobado por la FDA que actualmente se reutiliza para reactivar mutantes estructurales p53, que está en proceso de ensayos (por ejemplo, NCT04695223) para cánceres refractarios de ovario y endometrio. 

Inhibidores de interacción MDM2-p53 (Estabilizador de tipo salvaje p53)

Estos agentes bloquean la interacción MDM2-p53, impidiendo la degradación del tipo salvaje p53 y promoviendo su acumulación.

• Navtemadlina (AMG232): Un inhibidor oral de segunda generación con alta afinidad de unión para el MDM2. Se investiga su utilización en neoplasias hematológicas particularmente en LMA.
• Idasanutlin (RG7388): Un inhibidor selectivo que ha demostrado eficacia en el tratamiento de leucemia y tumores sólidos, mostrando a menudo altas tasas de respuesta (por ejemplo, 78% en ciertos estudios), aunque la toxicidad sigue siendo un desafío.
• APG-115 (Alrizomadlin): Un inhibidor oral de la interacción MDM2-p53 que actualmente está en ensayos clínicos (por ejemplo, NCT03611821) como agente único o en combinación con inmunoterapia (por ejemplo, pembrolizumab) para tumores sólidos avanzados, incluido el cáncer gástrico.
• Siremadlin (HDM201): Un potente antagonista MDM2 estudiado para tumores sólidos. 

Otras estrategias dirigidas a Mutant p53

• Inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, Ganetespib): Estos agentes provocan la degradación del mutante p53 al bloquear su estabilización por las proteínas chaperonas, lo que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral.
• Estatinas (por ejemplo, Atorvastatina): Reutilizadas para promover la degradación mediada por CHIP del mutante conformacional p53.
• Inhibidores de Wee1 (por ejemplo, Adavosertib/AZD1775): Atacan vulnerabilidades en tumores deficientes en p53 (eliminados o mutados) (letalidad sintética).

Utilidad de la Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) en los nódulos pulmonares

La Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) es una técnica mínimamente invasiva y multidisciplinar utilizada para marcar nódulos pulmonares pequeños y no palpables antes de la resección quirúrgica, especialmente en cirugía toracoscópica (VATS). Consiste en inyectar un trazador radiactivo directamente en o cerca de un nódulo pulmonar, permitiendo al cirujano utilizar una sonda gamma para detectar la lesión durante la operación, asegurando una extracción precisa con mínima pérdida de tejido. 

En qué consiste (Procedimiento)

1. Preparación: Normalmente se realiza en el departamento de Radiología entre 1 y 24 horas antes de la cirugía.
2. Inyección: Bajo la guía de Tomografía Computarizada (TC), se inyecta una mezcla de microesferas de albúmina sérica humana etiquetadas con etiqueta y un medio de contraste no iónico en el nódulo objetivo o parénquima circundante.
3. Verificación: A menudo se realiza un escaneo SPECT/CT para confirmar que el trazador se ha depositado correctamente.
4. Resección: En el quirófano, el cirujano utiliza una sonda manual detectora de gamma para localizar la señal radiactiva más alta, que guía la resección en cuña (a menudo mediante VATS). 

Indicaciones para nódulos pulmonares subcentímetros

La ROLL generalmente se indica para nódulos que son difíciles de localizar visualmente o por palpación durante cirugías mínimamente invasivas: 

1. Nódulos subsólidos (vidrio esmerilado).
2. Nódulos sólidos \(<10) mm de diámetro, especialmente aquellos situados en lo profundo del parénquima (\(>5\) mm desde la pleura).
3. Sospecha de metástasis pulmonares o pequeños cánceres primarios de pulmón.
4. Cuando otros métodos como el alambre de garfio no son adecuados debido al riesgo de desalojamiento, especialmente en nódulos profundos. 

Ventajas

1. Alta precisión: Ofrece una alta tasa de resección exitosa para lesiones pequeñas.
2. Menor tasa de complicaciones: Menor incidencia de neumotórax en comparación con la localización de los anzuelos.
3. Seguridad: El trazador permanece estable en el lugar de la inyección hasta 24 horas, lo que permite flexibilidad en la programación de la cirugía.
4. Pérdida mínima de tejido: Debido a que la sonda permite una identificación precisa, se reseca el parénquima pulmonar menos sano en comparación con los métodos tradicionales.
5. Bajo riesgo de desplazamiento: A diferencia de los cables, el trazador líquido es poco probable que migre. 

Desventajas

1. Dependiente de la instalación: Requiere un departamento de Medicina Nuclear, sondas gamma y personal especializado y formado.
2. Exposición a la radiación: Exposición leve a la radiación tanto para el paciente como para el personal.
3. Potencial de derrame de trazadores: Si no se inyecta correctamente, el trazador puede filtrarse en la pleura o bronquio, causando puntos "calientes" que dificultan la localización (dispersión).
4. No disponible en todas partes: No es una técnica estándar en todos los hospitales. 

Complicaciones

Aunque es un procedimiento seguro, las posibles complicaciones asociadas al proceso de inyección percutánea incluyen: 

1. Neumotórax: El más común, aunque menos frecuente que el alambre de gancho.
2. Hemorragia pulmonar: Sangrado leve a lo largo de la trayectoria de la aguja.
3. Infección local: Rara.
4. Embolia aérea: Muy rara, pero con riesgo de procedimientos guiados por TC. 

Perspectiva contextual: 

El  uso de ROLL se ha consolidado como una técnica preferida en muchos centros especializados, a menudo combinada con VATS o Cirugía Torácica Asistida Robótica (RATS). Se considera una parte crucial de los protocolos de "Targeted Intraoperatorio Scintigráfico Tumoral Guiado" (GOSTT), que buscan mejorar la navegación quirúrgica para lesiones no palpables. Compite cada vez más con técnicas más recientes como la localización de lesiones ocultas guiadas magnéticamente (M-GOLL), que evitan la radiación.

La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL) para guiar la extirpación de tumores

La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL, por sus siglas en inglés Magnetic-Guided Occult Lesion Localization) es una técnica quirúrgica de vanguardia que utiliza semillas metálicas o marcadores magnéticos para guiar la extirpación de tumores no palpables. Los estudios clínicos han consolidado su uso como una alternativa segura, precisa y eficiente frente a los métodos tradicionales.

Procedimiento

La técnica se divide en dos fases principales, eliminando la necesidad de coordinar la radiología y la cirugía el mismo día:

1. Colocación del marcador: Un radiólogo inserta una pequeña semilla de acero inoxidable (de aproximadamente 5 mm x 0,9 mm) directamente en la lesión utilizando guía por ultrasonido, mamografía o tomografía computarizada (TC). Esta semilla puede colocarse hasta 30 días antes (o incluso más según regulaciones recientes) de la intervención.
2. Localización intraoperatoria: Durante la cirugía, el cirujano utiliza una sonda magnética manual (como el sistema Sentimag o TAKUMI) que emite una señal acústica y numérica al detectar la semilla, indicando la distancia exacta y guiando la incisión de forma precisa. Una vez extraída la pieza, se confirma la presencia del marcador en el espécimen mediante la misma sonda.

Indicaciones

Esta técnica está indicada principalmente para:

1. Lesiones mamarias no palpables: Tumores detectados únicamente por imagen (cribado) que requieren cirugía de conservación mamaria (lumpectomía).
2. Nódulos pulmonares ocultos: Identificación de nódulos pequeños y profundos durante resecciones por videotoracoscopia (VATS).
3. Ganglios linfáticos axilares: Marcaje de ganglios metastásicos antes de la quimioterapia neoadyuvante para su posterior extirpación dirigida.

Ventajas:

1. Logística flexible: El marcador puede colocarse días o semanas antes, evitando retrasos el día de la cirugía.
2. Mayor comodidad: Evita el malestar de los alambres externos (guía-hilo) que pueden desplazarse o romperse.
3. Alta precisión: Tasas de éxito en la localización del 100% y márgenes negativos comparables o superiores a otras técnicas.

Desventajas: 

1. Artefactos en RM: El marcador genera un vacío de señal de \(4\text{--}6 \text{ cm}\) en resonancias magnéticas, lo que dificulta evaluar la respuesta a quimioterapia si el marcador ya está puesto.
2. Instrumental especializado: Requiere el uso de herramientas quirúrgicas no ferromagnéticas (titanio) para evitar interferencias con la sonda.
3. Costo: El equipamiento (sonda y consola) y el precio por semilla suelen ser superiores a la localización tradicional con hilo.
4. Límite de profundidad: La sonda suele tener un rango de detección de entre \(3\) y \(4 \text{ cm}\), lo que puede ser limitante en lesiones muy profundas.

Contraindicaciones específicas: Está contraindicado en pacientes con alergia al níquel (componente del acero inoxidable) o con marcapasos u otros dispositivos implantables en el tórax debido a la inducción magnética.

Biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma renal de células claras

Los biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma de células renales de células claras (CCRC) han evolucionado de herramientas experimentales a métodos prometedores para monitorizar la enfermedad residual mínima (MRD) y predecir la respuesta a la inmunooncología (IO) y a los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs). Aunque el ccRCC es un tumor de "baja desplegada" —lo que dificulta la detección del ADN tumoral circulante (ctDNA)—, las técnicas novedosas centradas en la metilación y la fragmentómica han mejorado la precisión. 

Sensibilidad y especificidad de los biomarcadores

La biopsia líquida en CCRCC suele tener baja sensibilidad en enfermedades localizadas (30–50%), pero alcanza una alta especificidad para detectar recaídas. 

• CTC: En CCRC, el metaanálisis indica una sensibilidad diagnóstica de ~69% y una especificidad muy alta (99%–100%), con un rendimiento superior en etapas avanzadas (III-IV).
• Paneles de metilación: Los paneles de metilación de dos genes (por ejemplo, OXR1 y MST1R) han demostrado hasta un 90% de sensibilidad y un 98% de especificidad.
• Técnicas avanzadas de cfDNA: Combinar fragmentómica y aprendizaje automático con ADN libre celular (cfDNA) ha logrado AUCs de ~0,95–0,96 para la detección en fase temprana. 

Valor pronóstico y diagnóstico

• Detección de MRD (Enfermedad Mínima Residual o Medible): el ADNCt se utiliza cada vez más para detectar enfermedades residuales mínimas tras una cirugía, superando a menudo a la imagen en la predicción de recaídas.
• Modelos pronósticos: El modelo K-COMPASS 2026, que combina KIM-1 y ctDNA, ofrece información pronóstica independiente, que se mantiene en evaluaciones basales y posteriores a la radiación.
• Fenotipos agresivos: Niveles altos de CTC específicos (positivos para citoqueratina) se asocian con un pronóstico deficiente y un mayor riesgo de recurrencia.
• Riesgo de metástasis: La proporción de células precursoras del endotelio circulante (CEPs) respecto a las CECs maduras es un posible marcador de recurrencia tras la nefrectomía. 

Utilidad para la Terapia Molecular Dirigida 

La biopsia líquida en está pasando de ser solo diagnóstica a la selección de terapia de precisión:

• Inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI): Se están explorando biomarcadores como la PD-L1 soluble y las células inmunitarias circulantes para predecir la respuesta a la terapia IO, especialmente en pacientes con características sarcomatoides.
• Resistencia a la TKI: El monitoreo dinámico de los niveles de VEGFR2 y las alteraciones de ctDNA (por ejemplo, VHL, PBRM1) ayuda a identificar la resistencia a inhibidores angiogénicos.
• Selección de terapia dirigida: el perfil de ADNCt permite un seguimiento no invasivo de la evolución subclonal para guiar las líneas de tratamiento posteriores. 

Estudio histológico del carcinoma renal de células claras

El estudio histológico del carcinoma de células claras de células renales (ccRCC) ha avanzado para integrar el perfilado molecular complejo con la morfología tradicional, informando directamente estrategias de tratamiento de precisión para enfermedades metastásicas y de alto riesgo. Los desarrollos clave enfatizan que, aunque el ccRCC se define principalmente por la inactivación de VHL, su naturaleza heterogénea requiere una caracterización cuidadosa de variantes agresivas (sarcomatoides/rabdoides.

1. Características histológicas y tinción (perspectiva 2026)

• Morfología: La tinción convencional de hematoxilina y eosina (H&E) sigue siendo el estándar de oro, mostrando nidos de células con citoplasma granular claro o eosinofílico y una delicada red vascular ramificada ("malla gallinera").
• Variantes: Los tumores de alto grado muestran frecuentemente diferenciación sarcomatoide o rabdoide, asociada a un pronóstico deficiente y un aumento del potencial metastásico.
• Perfiles de tinción:
• PAX8: Consistentemente positivo, validando el origen renal.
• CAIX (Anhidrasa Carbónica IX): Marcador altamente sensible y específico (>90% de los casos) para ccRCC, que a menudo muestra una fuerte positividad membranosa "en forma de caja".
• CD10: Frecuentemente positivo, pero puede verse en otros tumores.
• CK7 y AMACR: Típicamente negativos en CCRCC puro; la positividad sugiere subtipos alternativos (por ejemplo, RCC papilar de células claras o RCC papilar).
• Ki-67: Usado para evaluar la proliferación y la agresividad. 

2. Inmunohistoquímica (IHC) y Marcadores Moleculares

La IHC es esencial para distinguir el CCRCC de otros subtipos renales (por ejemplo, cromófobo, papilar).

• Marcadores diagnósticos: El panel suele incluir CAIX, PAX8, CD10, CK7 y vimentina.
• Marcadores pronósticos:
• BAP1 y PBRM1: La pérdida de estas proteínas está fuertemente relacionada con un grado ISUP ( International Society of Urological Pathology) alto y resultados peores.
• UCHL1: Identificado como marcador de subconjuntos de enfermedades de alto riesgo y agresivas.
• Marcadores predictivos: Los estudios continúan explorando, pero actualmente no se utiliza un biomarcador tisular único para tomar decisiones de tratamiento individuales; más bien, se emplean perfiles compuestos y multiómicos.

3. Genotipo y motores moleculares

• Alteraciones en VHL: Un sello distintivo (más del 90% de los casos esporádicos).
• Mutaciones secundarias: Las mutaciones en PBRM1, SETD2 y BAP1 (cromosoma 3p) suelen impulsar la progresión de la enfermedad y definir subconjuntos de alto riesgo.
• Inestabilidad genómica: Los tumores de alto grado suelen mostrar variaciones significativas en el número de copias.
• Subtipos moleculares: El perfilado molecular ha identificado subtipos metabólicos e inmunitarios distintos (por ejemplo, distinguiendo tumores "calientes" de "fríos") que determinan la respuesta a terapias inmunooncológicas.

4. Importancia para la selección del tratamiento 

• Oncología de Precisión: La clasificación histológica permite identificar fenotipos agresivos (por ejemplo, sarcomatoides), que en 2026 se tratan cada vez más con combinaciones de inmunooncología (IO) intensificadas de forma temprana.
• Terapia adyuvante: Los pacientes de alto riesgo, resecados y de alto grado con CCRC (identificados por histología/molecular) son candidatos fuertes para el pembrolizumab, que ha demostrado ser eficaz para aumentar la supervivencia global (estudio KEYNOTE-564).
• Agentes dirigidos: La identificación de alteraciones en VHL, PI3K/AKT/mOR y MET informa el uso de inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) como sunitinib, pazopanib o cabozantinib, a menudo en combinación con inhibidores de PD-1.
• Histologías variantes: Un diagnóstico preciso evita clasificar erróneamente la histología variante (no CCRC) como ccRCC, ya que responden de forma diferente a terapias estándar.

5. Otras consideraciones

• Biopsias líquidas: Uso emergente de células tumorales circulantes y ADN libre de células (cfDNA) para monitorizar recaídas y evaluar la carga tumoral, especialmente cuando el acceso tisular es limitado.
• Patología digital: El uso de IA y, en 2026, el análisis multiómico (combinación de genómica y proteómica) está mejorando la clasificación de la heterogeneidad tumoral, con un 90% de CCRC que muestran una alta heterogeneidad intratumoral.

Perspectivas actuales de la segmentectomía y subsegmentectomía en metástasis pulmonares

 

La segmentectomía pulmonar se ha consolidado como una alternativa estándar, de alta precisión y que preserva los pulmones a la lobectomía para cáncer de pulmón periférico no de células pequeñas en fase temprana (NSCLC) < ó = 2 cm, una aplicación creciente para nódulos complejos, centrales o múltiples síncronos. En casos de múltiples nódulos pulmonares, la segmentectomía anatómica permite la máxima preservación funcional mientras se logra la resección total del tumor con bordes libre (resección R0). La segmentectomía y la resección en cuña también forma parte del arsenal terapéutico para las metástasis pulmonares.

Segmentectomía en varias ubicaciones 

Los avances tecnológicos, en particular la tomografía computarizada 3D, la broncografía y angiografía (3D-CTBA) y la cirugía torácica asistida por robot (RATS), han ampliado la capacidad de realizar segmentectomías anatómicas complejas en zonas profundas o centrales de los pulmones. 

• Simple vs. Complejo: Las segmentectomías se clasifican como simples (plano intersegmental único) o complejas (planos múltiples, por ejemplo, lingual S4+5 o izquierdo S1+2+3). Las resecciones complejas se realizan cada vez más mediante VATS uniportal.
• Nódulos centrales: Aunque tradicionalmente se reserva para tumores periféricos, la segmentectomía puede lograr resultados oncológicos comparables a la lobectomía para CPNPC central de tamaño pequeño, con tasas de resección R0 que suelen superar el 95%.
• Broncoscopia de Navegación: El marcaje guiado por broncoscopia de navegación electromagnética (ENB) es una técnica preferida en 2026 para localizar nódulos no palpables o múltiples, ofreciendo mayor precisión y menos radiación que la punción guiada por TC. 

Subsegmentectomía para metástasis < 1cm

• Localización del tumor: Para metástasis muy pequeñas (< 1 cm), superficiales y localizadas periféricamente, la resección en cuña suele considerarse suficiente.
• Localización profunda del nódulo: Si la lesión está más profunda en el parénquima, generalmente se prefiere la subsegmentectomía anatómica o segmentectomía para asegurar un margen suficiente (> 1 cm).
• Lesiones múltiples: Los pacientes con múltiples metástasis pulmonares tienen un mayor riesgo de recurrencia en el margen, lo que hace que el margen más amplio de la subsegmentectomía sea más beneficioso

Manejo de múltiples nódulos pulmonares

Los cánceres primarios múltiples de pulmón (MPLC) o nódulos síncronos se tratan cada vez más con una resección sublobar agresiva.

• Segmentectomía múltiple: Definida como la resección de dos o más segmentos distintos (a menudo en lóbulos diferentes) durante la misma operación. Esto se reconoce como una estrategia segura y eficaz que preserva los pulmones.
• Estrategia centrada en la lesión: Para nódulos  múltiples y pequeños, se utiliza la "subsegmentectomía combinada" (CSS) para resecar varios tumores pequeños preservando más parénquima pulmonar que la segmentectomía anatómica combinada.
• Resultados: Se ha demostrado que la segmentectomía múltiple no presenta diferencias significativas en complicaciones graves, mortalidad a 30 días o supervivencia a largo plazo en comparación con la segmentectomía simple. 

Experiencia clínica y resultados 2026

• Equivalencia oncológica: Estudios a gran escala, incluido el ensayo JCOG0802/WJOG4607L, han demostrado que para un NSCLC IA en estadio IA (< ó = 2 cm), la segmentectomía puede ofrecer una mejor supervivencia global a 5 años que la lobectomía, con una mejor función respiratoria a largo plazo.
• Margen intersegmental: La clave del éxito es asegurar un margen quirúrgico suficiente, generalmente > ó = 2 cm  o igual al diámetro del tumor.
• Ventajas asistidas por robot: RATS permite una mejor visualización 3D, mayor precisión de instrumentos con 7 grados de movimiento y guía por imagen de fluorescencia (usando Indocyanine Green) para una demarcación precisa de planos intersegmentales.
• Tendencias perioperatorias: Las múltiples segmentectomías se asocian a tiempos operatorios más largos, más sangrado y tiempos de drenaje ligeramente más largos en comparación con la segmentectomía simple, pero con tasas de complicaciones mayores similares. 

Otras consideraciones

• Sólido vs. GGO: La segmentectomía es muy adecuada para nódulos dominantes en opacidad del vidrio esmerilado (GGO), pero para nódulos dominantes sólidos (2-3 cm), la lobectomía sigue siendo a menudo preferida debido al mayor riesgo de recurrencia locorregional.
• Evaluación ganglionar: El muestreo sistemático de ganglios linfáticos hilares y mediastinales es obligatorio, incluso en resecciones sublóbares. 

Estudios del Istituto Nazionale Tumori de Milán

Entre 2003 y 2018 se realizaron 1503 metastasectomía pulmonares en 1106 pacientes consecutivos. Las tasas de supervivencias a los 10 años fue del 35,5 % en general, 41,1 % para metástasis única, 30,8 % para metástasis múltiple y 31,1 % para metástasis recurrente. Los autores concluyen que estos resultados indican que hay un potencial curativo en pacientes bien seleccionados.