Los fármacos antiangiogénicos son fármacos que inhiben el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), privando efectivamente a los tumores del oxígeno y nutrientes necesarios para crecer y metastatizar. Propuestos conceptualmente por primera vez por el Dr. Judah Folkman en 1971, estos agentes se han convertido desde entonces en un pilar estándar en oncología y oftalmología.
Clasificación de los fármacos antiangiogénicos
Los agentes antiangiogénicos se categorizan ampliamente según su estructura química, tamaño molecular y mecanismo terapéutico de acción.
1. Anticuerpos monoclonales macromoleculares y biológicos
Son proteínas grandes, diseñadas en laboratorio, diseñadas para unirse explícitamente a moléculas de señalización extracelular o a sus receptores, neutralizando su actividad.
- Anticuerpos monoclonales anti-VEGF: Únete directamente al ligando del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) para evitar que interactúe con los receptores de las células endoteliales.
- Bevacizumab, Ranibizumab.
- Trampas VEGF (Receptores Señuelo): Proteínas de fusión que imitan a receptores naturales, uniendo ligandos VEGF con mayor afinidad que los receptores nativos.
- Anticuerpos anti-VEGFR: Actúan al dominio extracelular del propio receptor VEGF, bloqueando físicamente la unión de ligandos.
2. Inhibidores de tirosina quinasa de moléculas pequeñas (TKIs)
Estos son compuestos químicos sintéticos de bajo peso molecular que penetran la membrana celular para inhibir los dominios de señalización intracelular. Normalmente son multi-objetivo, bloqueando varios receptores simultáneamente.
- VEGFR Atacó las TKIs: Inhibe la actividad intracelular quinasa de VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.
- Inhibidores de multiquinasa: bloquean ampliamente VEGFR junto con vías angiogénicas relacionadas como el Receptor de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR) y el Receptor de Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR).
- Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib, Lenvatinib, Axitinib, Regorafenib, Cabozantinib.
3. Inhibidores endógenos e inmunomoduladores
Proteínas que se encuentran de forma natural o fármacos sistémicos reutilizados que presentan propiedades antiangiogénicas secundarias.
- Proteínas de la matriz endógena: Fragmentos nativos que interrumpen la migración celular endotelial.
- Endostatina, angiostatina.
- Fármacos inmunomoduladores (IMiD): Alteran la producción de citocinas y alteran el microambiente para detener el crecimiento de los vasos.
- Talidomida, Lenalidomida.
Cronología de la apariencia y aprobaciones de hitos
La cronología destaca cómo la antiangiogénesis clínica evolucionó desde el descubrimiento científico básico hacia la medicina de precisión específica para objetivos.
- 1971 La hipótesis de Folkman. El Dr. Judah Folkman publica la teoría fundamental que afirma que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis, sugiriendo que la inhibición de los vasos podría tratar el cáncer.
- 1980–1988 Interferón-alfa (IFN-α). Utilizado por primera vez a dosis bajas como inhibidor temprano e indirecto de la angiogénesis para regresar hemangiomas graves y tumores vasculares en lactantes.
- 1998 Talidomida. Reutilizado tras descubrir sus potentes propiedades antiangiogénicas; más tarde se utilizó intensamente en el tratamiento del mieloma múltiple.
- 2004 Bevacizumab. El primer medicamento antiangiogénico aprobado por la FDA. Un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGF-A, cambiando fundamentalmente el tratamiento del cáncer colorrectal.
- 2005 Sorafenib. La primera TKI de molécula pequeña aprobada dirigida a VEGFR, introduciendo inhibición oral de multiquinasas para carcinomas renales y hepatocelulares.
- 2006 Sunitinib / Ranibizumab. Sunitinib aprobado para carcinomas renales avanzados. Ranibizumab aprobado para la degeneración macular relacionada con la edad húmeda (DMAE) en oftalmología.
- 2009 Pazopanib. Aprobado como un multi-TKI de segunda generación dirigido a VEGFR, PDGFR y c-Kit con mejor tolerabilidad.
- 2012 Aflibercept / Regorafenib. Aflibercept introdujo una arquitectura de proteínas de fusión "VEGF-trap". El regorafenib amplió las líneas de defensa multiquinasa.
- 2014–2015 Ramucirumab / Lenvatinib. Ramucirumab apunta con éxito directamente al receptor extracelular VEGFR-2. Lenvatinib ofrece una potente inhibición dual VEGFR/FGFR.
- 2021 Tivozanib. Inhibidor altamente selectivo de VEGFR-1, 2 y 3 aprobado por la FDA para carcinoma de células renales avanzadas recaídas o refractarias.
Mecanismos de la resistencia tumoral
Los tumores a menudo se adaptan a la terapia antiangiogénica activando mecanismos alternativos de supervivencia. Esta resistencia se divide ampliamente en dos fases: resistencia evasiva (adaptativa) y resistencia intrínseca (preexistente).
1. Regulación al alza de vías angiogénicas alternativas
Cuando las terapias anti-VEGF bloquean con éxito la señalización de VEGF, el microambiente de las células tumorales se vuelve gravemente hipóxico. En respuesta, los tumores activan factores de crecimiento alternativos para evitar el bloqueo del VEGF y estimular el crecimiento de nuevos vasos.
- FGF (Factor de Crecimiento de Fibroblastos): Estimula directamente la proliferación de células endoteliales.
- PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas): Recluta pericitos para estabilizar los vasos existentes.
- HGF (Factor de Crecimiento Hepatocito): Activa el receptor MET para promover la supervivencia celular.
- Angiopoietinas (Ang-1, Ang-2): Actúan junto con los receptores Tie2 para alterar la remodelación de los vasos.
2. Reclutamiento de células derivadas de la médula ósea
Los tumores hipóxicos secretan quimiocinas (como CXCL12) que actúan como señales SOS para reclutar células inmunitarias y estromales específicas de la médula ósea.
- Macrófagos Asociados a Tumores (TAMs): Secreción de proteínas angiogénicas no VEGF.
- Células supresoras derivadas de mieloides (MDSC): Protegen el tumor del ataque inmunitario y construyen estructuras vasculares físicas.
- Células progenitoras vasculares: Actúan como materias primas estructurales para formar vasos completamente nuevos.
3. Cooptación de embarcaciones e intususcepción
En lugar de brotar nuevos vasos sanguíneos, los tumores se adaptan físicamente para usar la anatomía del huésped existente.
- Cooptación de vasos: Las células tumorales migran y anidan a lo largo de vasos sanguíneos preexistentes y sanos del huésped (frecuentes en metástasis pulmonares y hepáticas), haciendo inútiles los fármacos antiangiogénicos.
- Intususcepción (invaginación intestinal): Los vasos existentes se dividen longitudinalmente desde dentro, creando dos vasos a partir de uno sin depender del brote clásico del VEGF.
4. Aumento de la invasividad tumoral y metástasis
Bajo una severa inanición por terapia antiangiogénica, las células tumorales sufren una transición epitelial-mesenquimal (EMT). Se vuelven altamente móviles, invadiendo los tejidos normales circundantes para encontrar fuentes de sangre distantes y ricas en oxígeno.
Toxicidades clínicas comunes
Como los fármacos antiangiogénicos actúan en vasos sanguíneos fisiológicos normales, causan toxicidades sistémicas distintas. Estas toxicidades suelen ser efectos de clase, es decir, ocurren en la mayoría de los agentes antiangiogénicos.
1. Toxicidades cardiovasculares
- Hipertensión: El efecto secundario más común. Inhibir el VEGF disminuye la producción de óxido nítrico en los vasos sanguíneos, lo que conduce a una vasoconstricción sistémica (estrechamiento de los vasos).
- Tromboembolismo: Mayor riesgo de coágulos arteriales (ictus, infarto de miocardio) y coágulos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
- Disfunción ventricular izquierda: Puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente en TKI de moléculas pequeñas como el sunitinib.
2. Toxicidades renales y hemorrágicas
- Proteinuria: El VEGF es vital para mantener la barrera de filtración en los riñones (glomérulo renal). Bloquearla provoca una fuga de proteínas en la orina, lo que puede evolucionar hacia síndrome nefrótico.
- Hemorragia / Sangrado: Los pacientes experimentan con frecuencia hemorragias leves (epistaxis/hemorragias nasales) o hemorragias internas graves (hemorragia gastrointestinal o hemoptisis), ya que se requiere VEGF para mantener la integridad de las células endoteliales.
3. Toxicidades gastrointestinales y dermatológicas
- Cicatrización deficiente de heridas: La angiogénesis es necesaria para la reparación de tejidos. La cirugía a menudo debe retrasarse o sincronizarse cuidadosamente con la terapia antiangiogénica para evitar la dehiscencia de la herida (que se abra abiertamente).
- Perforación gastrointestinal: Una complicación rara pero potencialmente mortal en la que se forma un agujero en el estómago o la pared intestinal.
- Reacción cutánea mano-pie (HFSR): Altamente específica para las TKI de moléculas pequeñas (como sorafenib y regorafenib). Causa enrojecimiento, hiperqueratosis (engrosamiento de la piel), ampollas y dolor intenso en las palmas de las manos y plantas de los pies.
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