Interacción entre Ferroptosis, Inmunidad Tumoral y Microambiente en Cáncer Renal

 

La ferroptosis—una muerte celular dependiente del hierro e impulsada por la peroxidación lipídica—es un regulador crítico de la progresión del carcinoma de células renales (CCR), actuando como puente entre la inmunidad tumoral y el microambiente tumoral (TME). Mejora la inmunidad antitumoral liberando patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y activando las células T CD8+, pero también actúa como un mecanismo inmunosupresor al inducir la ferroptosis en linfocitos y moldear la polarización M2-macrófagos.

A fecha de 2026, análisis multiómicos en carcinoma de células claras de células renales (CCRCC) demuestran que los cambios impulsados por aneuploidía (ganancias 5q/8q, pérdida de 3p) dominan el panorama de la ferroptosis. Los hallazgos clave muestran que niveles altos de SLC7A11 y bajos antioxidantes crean un sólido escudo "antiferroptótico". Integrar la genómica, la metabolómica y la proteómica revela que la interrupción de estos escudos metabólicos (peroxidación lipídica) combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios (PD-1) representa una estrategia terapéutica prometedora.

Avances recientes por nivel ómico 

• Genómica y epigenómica: Los estudios identifican que los grandes reordenamientos cromosómicos, más que mutaciones puntuales específicas, dictan la sensibilidad a la ferroptosis, con ganancias específicas de 5q/8q y pérdida de 3p correlacionadas con una mala supervivencia. Reguladores epigenéticos como SUV39H1 están vinculados a la progresión tumoral al regular genes relacionados con la ferroptosis como DPP4.
• Transcriptómica y proteómica: La investigación destaca una "puntuación de ferroptosis", donde la alta expresión de SLC7A11 y baja expresión de genes antioxidantes (por ejemplo, MT1G, HMOX1) son comunes. Los estudios proteómicos muestran que niveles elevados de ACSL4 y GPX4 son fundamentales para predecir la resistencia o sensibilidad a la terapia.
• Metabolómica: el ccRCC se define por un metabolismo "rico en lípidos", con niveles elevados de sulfato de condroitina y derivados de lipoproteínas-tocoferol actuando como mecanismos protectores y antiferroptóticos.
• Microbiómica y Microambiente Tumoral (TME): Los datos emergentes muestran que los niveles de ferroptosis en el TME se correlacionan con la infiltración de células inmunitarias. Los tumores con firmas activas de ferroptosis suelen poseer células inmunitarias efectoras densas, lo que las hace más sensibles al bloqueo de PD-1. 

Implicaciones terapéuticas 

El análisis integrativo sugiere que inhibir el antiportador de cistina SLC7A11, restringir el almacenamiento de lípidos y modular el equilibrio de hierro puede revertir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con CCRCC. La "puntuación de ferroptosis" sirve como un posible biomarcador pronóstico para predecir la respuesta a la inmunoterapia, identificándose tres subtipos inmunes distintos (inmune excluido, inmune inflamado, inmuno-desierto) en función de patrones de ferroptosis. 

Interacciones y mecanismos clave:

• Modulación inmune de la ferroptosis: las células T CD8+ y las células Natural Killer (NK) inducen ferroptosis en células tumorales mediante IFN-señalización, que inhibe la subunidad Xc− del sistema SLC7A11.
• Impacto de la TME en la ferroptosis: El TME ácido en el RCC (alto ácido láctico) y los altos niveles de hierro promueven la peroxidación lipídica y aumentan la vulnerabilidad a la ferroptosis.
• Disfunción de las células inmunitarias: Mientras favorece la muerte celular tumoral, la ferroptosis puede afectar a las células inmunitarias antitumorales. Las células Treg utilizan GPX4 para suprimir su propia ferroptosis, protegiendo su función inmunosupresora en el TME.
• Dirigir la ferroptosis en terapia: Inducir la ferroptosis puede desplazar los macrófagos inmunosupresores M2 hacia el fenotipo antitumoral M1. Combinar inductores de ferroptosis con inmunoterapia (por ejemplo, anti-PD-1) muestra potencial para superar la resistencia al tratamiento con CCR. 

Reguladores moleculares clave en el RCC:

• Señalización VHL/HIF: En el RCC mutante de Von Hippel-Lindau (VHL), HIF2α se activa y LCN-2 se activa para promover la ferroptosis, mientras que otras vías (por ejemplo, OGT) pueden aumentar la sensibilidad a la ferroptosis.
• GPX4 y SLC7A11: La sobreexpresión de la peroxidasa de glutatión 4 (GPX4) y SLC7A11 (sistema Xc-) se observa frecuentemente en células RCC resistentes, lo que permite escapar de la ferroptosis.
• ACSL4 y LPCAT3: Acil-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 4 (ACSL4) y la aciltransferasa lisofosfatidilcolina 3 (LPCAT3) actúan como enzimas pro-ferroptóticas al incorporar ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) en las membranas. 

Perspectivas terapéuticas:

• Sinergia con la inmunoterapia: Los inductores de ferroptosis, combinados con inmunoterapia (como el anti-PD-1), ofrecen una estrategia prometedora para potenciar la acción de los linfocitos infiltrados en tumores.
• Repolarización: Las nanopartículas pro-ferroptóticas pueden reducir selectivamente los macrófagos inmunosupresores de M2. 

Una exploración más profunda de estos mecanismos sugiere que manipular la ferroptosis podría ser una herramienta poderosa para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con CCR, como se ha visto en investigaciones.

Enfoque terapéutico contra los cánceres que involucran la vía p53

 

A principios de 2026, el enfoque en la vía p53 en oncología se centra principalmente en reactivar el mutante p53 (restaurando su función supresora tumoral) o inhibir el MDM2 para estabilizar el tipo salvaje p53, en lugar de la inhibición directa de la proteína en sí, que generalmente se considera "no farmacológica". 

La vía p53 es un mecanismo de defensa celular crítico—a menudo llamado el "guardián del genoma"—regulado por el  gen TP53. Actúa como una proteína supresora de tumores activando la reparación del ADN, induciendo la detención del ciclo celular o desencadenando la apoptosis (muerte celular) en respuesta al estrés. En oncología, el p53 es fundamental porque su mutación o inactivación ocurre en más del 50% de los cánceres humanos, permitiendo que las células dañadas proliferen, lo que conduce a la progresión tumoral y resistencia a la terapia. 

Fuente: https://goo.su/dIhE

Aspectos clave de la vía p53 en oncología:

• Mecanismo de acción: Cuando se detecta daño en el ADN, la proteína p53 se activa y actúa como factor de transcripción, potenciando la expresión de genes como (para detener el ciclo celular) y (para iniciar la apoptosis).
• "Guardián del Genoma": p53 mantiene la estabilidad genética asegurando que las células con ADN dañado no se repliquen. Si el daño es irreparable, obliga a la célula a morir, impidiendo la formación del tumor.
• Papel en el desarrollo del cáncer: La mutación o eliminación del gen TP53 elimina estas salvaguardas. El mutante p53 puede perder sus funciones supresoras tumorales y adquirir nuevas actividades de "ganancia de función" que promueven la agresividad tumoral y la resistencia a la quimioterapia/radioterapia.
• Dianas terapéuticas: Dado que restaurar la función de p53 puede matar células cancerosas, las estrategias farmacéuticas se centran en reparar p53 mutado, dirigirse a la interacción MDM2-p53 (como MDM2 degrada p53) y utilizar letalidad sintética en tumores deficientes en p53.
• Sinónimos/Términos relacionados: La proteína se llama p53 o proteína tumoral 53; el gen es TP53; a menudo denominado "Guardián del Genoma" o supresor tumoral p53. 

Ejemplos de uso en oncología:

• Marcador pronóstico:  El estado de mutación TP53 se utiliza para predecir un mal pronóstico en cánceres como el de ovario, mama y leucemia.
• Desarrollo de fármacos: Se  están desarrollando inhibidores de pequeñas moléculas, como Nutlins, para evitar que el MDM2 inhiba la p53.
• Diagnóstico clínico: Identificar  las mutaciones TP53 ayuda a determinar la elegibilidad del paciente para terapias dirigidas. 

Los principales agentes dirigidos a p53 en desarrollo clínico o en investigación en 2026 incluyen:

Reactivadores mutantes p53 (Reactivando mutante p53)

Estos fármacos tienen como objetivo estabilizar la conformación de tipo salvaje de las proteínas p53 mutadas, permitiéndoles retomar funciones supresoras de tumores.

• Rezatapopt (PC14586): Una pequeña molécula que se une al punto caliente de mutación Y220C para restaurar la función de p53. A marzo de 2026, se encuentra en ensayos clínicos de fase 1/2 PYNNACLE (NCT04585750) y ha demostrado potencial en tumores sólidos avanzados (ovario, mama, pulmón y endometrio), recibiendo la designación Fast Track de la FDA.
• Eprenetapopt (APR-246/PRIMA-1MET): Se convierte en un compuesto (MQ) que se une al mutante p53, replegándolo en una conformación de tipo salvaje. Aunque fracasó en un ensayo de fase 3 (NCT03745716) como tratamiento de primera línea para el SMD, sigue en ensayos combinados para síndromes mielodisplásicos mutados en p53 (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA), a menudo acompañados de azacitidina.
• COTI-2: Una tiosemicarbazona de tercera generación que restaura la función de tipo salvaje al mutante p53. Ha mostrado resultados prometedores en ensayos de fase I para cánceres recurrentes.
• Trióxido de arsénico (ATO): Un fármaco aprobado por la FDA que actualmente se reutiliza para reactivar mutantes estructurales p53, que está en proceso de ensayos (por ejemplo, NCT04695223) para cánceres refractarios de ovario y endometrio. 

Inhibidores de interacción MDM2-p53 (Estabilizador de tipo salvaje p53)

Estos agentes bloquean la interacción MDM2-p53, impidiendo la degradación del tipo salvaje p53 y promoviendo su acumulación.

• Navtemadlina (AMG232): Un inhibidor oral de segunda generación con alta afinidad de unión para el MDM2. Se investiga su utilización en neoplasias hematológicas particularmente en LMA.
• Idasanutlin (RG7388): Un inhibidor selectivo que ha demostrado eficacia en el tratamiento de leucemia y tumores sólidos, mostrando a menudo altas tasas de respuesta (por ejemplo, 78% en ciertos estudios), aunque la toxicidad sigue siendo un desafío.
• APG-115 (Alrizomadlin): Un inhibidor oral de la interacción MDM2-p53 que actualmente está en ensayos clínicos (por ejemplo, NCT03611821) como agente único o en combinación con inmunoterapia (por ejemplo, pembrolizumab) para tumores sólidos avanzados, incluido el cáncer gástrico.
• Siremadlin (HDM201): Un potente antagonista MDM2 estudiado para tumores sólidos. 

Otras estrategias dirigidas a Mutant p53

• Inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, Ganetespib): Estos agentes provocan la degradación del mutante p53 al bloquear su estabilización por las proteínas chaperonas, lo que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral.
• Estatinas (por ejemplo, Atorvastatina): Reutilizadas para promover la degradación mediada por CHIP del mutante conformacional p53.
• Inhibidores de Wee1 (por ejemplo, Adavosertib/AZD1775): Atacan vulnerabilidades en tumores deficientes en p53 (eliminados o mutados) (letalidad sintética).

Utilidad de la Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) en los nódulos pulmonares

La Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) es una técnica mínimamente invasiva y multidisciplinar utilizada para marcar nódulos pulmonares pequeños y no palpables antes de la resección quirúrgica, especialmente en cirugía toracoscópica (VATS). Consiste en inyectar un trazador radiactivo directamente en o cerca de un nódulo pulmonar, permitiendo al cirujano utilizar una sonda gamma para detectar la lesión durante la operación, asegurando una extracción precisa con mínima pérdida de tejido. 

En qué consiste (Procedimiento)

1. Preparación: Normalmente se realiza en el departamento de Radiología entre 1 y 24 horas antes de la cirugía.
2. Inyección: Bajo la guía de Tomografía Computarizada (TC), se inyecta una mezcla de microesferas de albúmina sérica humana etiquetadas con etiqueta y un medio de contraste no iónico en el nódulo objetivo o parénquima circundante.
3. Verificación: A menudo se realiza un escaneo SPECT/CT para confirmar que el trazador se ha depositado correctamente.
4. Resección: En el quirófano, el cirujano utiliza una sonda manual detectora de gamma para localizar la señal radiactiva más alta, que guía la resección en cuña (a menudo mediante VATS). 

Indicaciones para nódulos pulmonares subcentímetros

La ROLL generalmente se indica para nódulos que son difíciles de localizar visualmente o por palpación durante cirugías mínimamente invasivas: 

1. Nódulos subsólidos (vidrio esmerilado).
2. Nódulos sólidos \(<10) mm de diámetro, especialmente aquellos situados en lo profundo del parénquima (\(>5\) mm desde la pleura).
3. Sospecha de metástasis pulmonares o pequeños cánceres primarios de pulmón.
4. Cuando otros métodos como el alambre de garfio no son adecuados debido al riesgo de desalojamiento, especialmente en nódulos profundos. 

Ventajas

1. Alta precisión: Ofrece una alta tasa de resección exitosa para lesiones pequeñas.
2. Menor tasa de complicaciones: Menor incidencia de neumotórax en comparación con la localización de los anzuelos.
3. Seguridad: El trazador permanece estable en el lugar de la inyección hasta 24 horas, lo que permite flexibilidad en la programación de la cirugía.
4. Pérdida mínima de tejido: Debido a que la sonda permite una identificación precisa, se reseca el parénquima pulmonar menos sano en comparación con los métodos tradicionales.
5. Bajo riesgo de desplazamiento: A diferencia de los cables, el trazador líquido es poco probable que migre. 

Desventajas

1. Dependiente de la instalación: Requiere un departamento de Medicina Nuclear, sondas gamma y personal especializado y formado.
2. Exposición a la radiación: Exposición leve a la radiación tanto para el paciente como para el personal.
3. Potencial de derrame de trazadores: Si no se inyecta correctamente, el trazador puede filtrarse en la pleura o bronquio, causando puntos "calientes" que dificultan la localización (dispersión).
4. No disponible en todas partes: No es una técnica estándar en todos los hospitales. 

Complicaciones

Aunque es un procedimiento seguro, las posibles complicaciones asociadas al proceso de inyección percutánea incluyen: 

1. Neumotórax: El más común, aunque menos frecuente que el alambre de gancho.
2. Hemorragia pulmonar: Sangrado leve a lo largo de la trayectoria de la aguja.
3. Infección local: Rara.
4. Embolia aérea: Muy rara, pero con riesgo de procedimientos guiados por TC. 

Perspectiva contextual: 

El  uso de ROLL se ha consolidado como una técnica preferida en muchos centros especializados, a menudo combinada con VATS o Cirugía Torácica Asistida Robótica (RATS). Se considera una parte crucial de los protocolos de "Targeted Intraoperatorio Scintigráfico Tumoral Guiado" (GOSTT), que buscan mejorar la navegación quirúrgica para lesiones no palpables. Compite cada vez más con técnicas más recientes como la localización de lesiones ocultas guiadas magnéticamente (M-GOLL), que evitan la radiación.

La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL) para guiar la extirpación de tumores

La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL, por sus siglas en inglés Magnetic-Guided Occult Lesion Localization) es una técnica quirúrgica de vanguardia que utiliza semillas metálicas o marcadores magnéticos para guiar la extirpación de tumores no palpables. Los estudios clínicos han consolidado su uso como una alternativa segura, precisa y eficiente frente a los métodos tradicionales.

Procedimiento

La técnica se divide en dos fases principales, eliminando la necesidad de coordinar la radiología y la cirugía el mismo día:

1. Colocación del marcador: Un radiólogo inserta una pequeña semilla de acero inoxidable (de aproximadamente 5 mm x 0,9 mm) directamente en la lesión utilizando guía por ultrasonido, mamografía o tomografía computarizada (TC). Esta semilla puede colocarse hasta 30 días antes (o incluso más según regulaciones recientes) de la intervención.
2. Localización intraoperatoria: Durante la cirugía, el cirujano utiliza una sonda magnética manual (como el sistema Sentimag o TAKUMI) que emite una señal acústica y numérica al detectar la semilla, indicando la distancia exacta y guiando la incisión de forma precisa. Una vez extraída la pieza, se confirma la presencia del marcador en el espécimen mediante la misma sonda.

Indicaciones

Esta técnica está indicada principalmente para:

1. Lesiones mamarias no palpables: Tumores detectados únicamente por imagen (cribado) que requieren cirugía de conservación mamaria (lumpectomía).
2. Nódulos pulmonares ocultos: Identificación de nódulos pequeños y profundos durante resecciones por videotoracoscopia (VATS).
3. Ganglios linfáticos axilares: Marcaje de ganglios metastásicos antes de la quimioterapia neoadyuvante para su posterior extirpación dirigida.

Ventajas:

1. Logística flexible: El marcador puede colocarse días o semanas antes, evitando retrasos el día de la cirugía.
2. Mayor comodidad: Evita el malestar de los alambres externos (guía-hilo) que pueden desplazarse o romperse.
3. Alta precisión: Tasas de éxito en la localización del 100% y márgenes negativos comparables o superiores a otras técnicas.

Desventajas: 

1. Artefactos en RM: El marcador genera un vacío de señal de \(4\text{--}6 \text{ cm}\) en resonancias magnéticas, lo que dificulta evaluar la respuesta a quimioterapia si el marcador ya está puesto.
2. Instrumental especializado: Requiere el uso de herramientas quirúrgicas no ferromagnéticas (titanio) para evitar interferencias con la sonda.
3. Costo: El equipamiento (sonda y consola) y el precio por semilla suelen ser superiores a la localización tradicional con hilo.
4. Límite de profundidad: La sonda suele tener un rango de detección de entre \(3\) y \(4 \text{ cm}\), lo que puede ser limitante en lesiones muy profundas.

Contraindicaciones específicas: Está contraindicado en pacientes con alergia al níquel (componente del acero inoxidable) o con marcapasos u otros dispositivos implantables en el tórax debido a la inducción magnética.

Biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma renal de células claras

Los biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma de células renales de células claras (CCRC) han evolucionado de herramientas experimentales a métodos prometedores para monitorizar la enfermedad residual mínima (MRD) y predecir la respuesta a la inmunooncología (IO) y a los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs). Aunque el ccRCC es un tumor de "baja desplegada" —lo que dificulta la detección del ADN tumoral circulante (ctDNA)—, las técnicas novedosas centradas en la metilación y la fragmentómica han mejorado la precisión. 

Sensibilidad y especificidad de los biomarcadores

La biopsia líquida en CCRCC suele tener baja sensibilidad en enfermedades localizadas (30–50%), pero alcanza una alta especificidad para detectar recaídas. 

• CTC: En CCRC, el metaanálisis indica una sensibilidad diagnóstica de ~69% y una especificidad muy alta (99%–100%), con un rendimiento superior en etapas avanzadas (III-IV).
• Paneles de metilación: Los paneles de metilación de dos genes (por ejemplo, OXR1 y MST1R) han demostrado hasta un 90% de sensibilidad y un 98% de especificidad.
• Técnicas avanzadas de cfDNA: Combinar fragmentómica y aprendizaje automático con ADN libre celular (cfDNA) ha logrado AUCs de ~0,95–0,96 para la detección en fase temprana. 

Valor pronóstico y diagnóstico

• Detección de MRD (Enfermedad Mínima Residual o Medible): el ADNCt se utiliza cada vez más para detectar enfermedades residuales mínimas tras una cirugía, superando a menudo a la imagen en la predicción de recaídas.
• Modelos pronósticos: El modelo K-COMPASS 2026, que combina KIM-1 y ctDNA, ofrece información pronóstica independiente, que se mantiene en evaluaciones basales y posteriores a la radiación.
• Fenotipos agresivos: Niveles altos de CTC específicos (positivos para citoqueratina) se asocian con un pronóstico deficiente y un mayor riesgo de recurrencia.
• Riesgo de metástasis: La proporción de células precursoras del endotelio circulante (CEPs) respecto a las CECs maduras es un posible marcador de recurrencia tras la nefrectomía. 

Utilidad para la Terapia Molecular Dirigida 

La biopsia líquida en está pasando de ser solo diagnóstica a la selección de terapia de precisión:

• Inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI): Se están explorando biomarcadores como la PD-L1 soluble y las células inmunitarias circulantes para predecir la respuesta a la terapia IO, especialmente en pacientes con características sarcomatoides.
• Resistencia a la TKI: El monitoreo dinámico de los niveles de VEGFR2 y las alteraciones de ctDNA (por ejemplo, VHL, PBRM1) ayuda a identificar la resistencia a inhibidores angiogénicos.
• Selección de terapia dirigida: el perfil de ADNCt permite un seguimiento no invasivo de la evolución subclonal para guiar las líneas de tratamiento posteriores. 

Estudio histológico del carcinoma renal de células claras

El estudio histológico del carcinoma de células claras de células renales (ccRCC) ha avanzado para integrar el perfilado molecular complejo con la morfología tradicional, informando directamente estrategias de tratamiento de precisión para enfermedades metastásicas y de alto riesgo. Los desarrollos clave enfatizan que, aunque el ccRCC se define principalmente por la inactivación de VHL, su naturaleza heterogénea requiere una caracterización cuidadosa de variantes agresivas (sarcomatoides/rabdoides.

1. Características histológicas y tinción (perspectiva 2026)

• Morfología: La tinción convencional de hematoxilina y eosina (H&E) sigue siendo el estándar de oro, mostrando nidos de células con citoplasma granular claro o eosinofílico y una delicada red vascular ramificada ("malla gallinera").
• Variantes: Los tumores de alto grado muestran frecuentemente diferenciación sarcomatoide o rabdoide, asociada a un pronóstico deficiente y un aumento del potencial metastásico.
• Perfiles de tinción:
• PAX8: Consistentemente positivo, validando el origen renal.
• CAIX (Anhidrasa Carbónica IX): Marcador altamente sensible y específico (>90% de los casos) para ccRCC, que a menudo muestra una fuerte positividad membranosa "en forma de caja".
• CD10: Frecuentemente positivo, pero puede verse en otros tumores.
• CK7 y AMACR: Típicamente negativos en CCRCC puro; la positividad sugiere subtipos alternativos (por ejemplo, RCC papilar de células claras o RCC papilar).
• Ki-67: Usado para evaluar la proliferación y la agresividad. 

2. Inmunohistoquímica (IHC) y Marcadores Moleculares

La IHC es esencial para distinguir el CCRCC de otros subtipos renales (por ejemplo, cromófobo, papilar).

• Marcadores diagnósticos: El panel suele incluir CAIX, PAX8, CD10, CK7 y vimentina.
• Marcadores pronósticos:
• BAP1 y PBRM1: La pérdida de estas proteínas está fuertemente relacionada con un grado ISUP ( International Society of Urological Pathology) alto y resultados peores.
• UCHL1: Identificado como marcador de subconjuntos de enfermedades de alto riesgo y agresivas.
• Marcadores predictivos: Los estudios continúan explorando, pero actualmente no se utiliza un biomarcador tisular único para tomar decisiones de tratamiento individuales; más bien, se emplean perfiles compuestos y multiómicos.

3. Genotipo y motores moleculares

• Alteraciones en VHL: Un sello distintivo (más del 90% de los casos esporádicos).
• Mutaciones secundarias: Las mutaciones en PBRM1, SETD2 y BAP1 (cromosoma 3p) suelen impulsar la progresión de la enfermedad y definir subconjuntos de alto riesgo.
• Inestabilidad genómica: Los tumores de alto grado suelen mostrar variaciones significativas en el número de copias.
• Subtipos moleculares: El perfilado molecular ha identificado subtipos metabólicos e inmunitarios distintos (por ejemplo, distinguiendo tumores "calientes" de "fríos") que determinan la respuesta a terapias inmunooncológicas.

4. Importancia para la selección del tratamiento 

• Oncología de Precisión: La clasificación histológica permite identificar fenotipos agresivos (por ejemplo, sarcomatoides), que en 2026 se tratan cada vez más con combinaciones de inmunooncología (IO) intensificadas de forma temprana.
• Terapia adyuvante: Los pacientes de alto riesgo, resecados y de alto grado con CCRC (identificados por histología/molecular) son candidatos fuertes para el pembrolizumab, que ha demostrado ser eficaz para aumentar la supervivencia global (estudio KEYNOTE-564).
• Agentes dirigidos: La identificación de alteraciones en VHL, PI3K/AKT/mOR y MET informa el uso de inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) como sunitinib, pazopanib o cabozantinib, a menudo en combinación con inhibidores de PD-1.
• Histologías variantes: Un diagnóstico preciso evita clasificar erróneamente la histología variante (no CCRC) como ccRCC, ya que responden de forma diferente a terapias estándar.

5. Otras consideraciones

• Biopsias líquidas: Uso emergente de células tumorales circulantes y ADN libre de células (cfDNA) para monitorizar recaídas y evaluar la carga tumoral, especialmente cuando el acceso tisular es limitado.
• Patología digital: El uso de IA y, en 2026, el análisis multiómico (combinación de genómica y proteómica) está mejorando la clasificación de la heterogeneidad tumoral, con un 90% de CCRC que muestran una alta heterogeneidad intratumoral.

Perspectivas actuales de la segmentectomía y subsegmentectomía en metástasis pulmonares

 

La segmentectomía pulmonar se ha consolidado como una alternativa estándar, de alta precisión y que preserva los pulmones a la lobectomía para cáncer de pulmón periférico no de células pequeñas en fase temprana (NSCLC) < ó = 2 cm, una aplicación creciente para nódulos complejos, centrales o múltiples síncronos. En casos de múltiples nódulos pulmonares, la segmentectomía anatómica permite la máxima preservación funcional mientras se logra la resección total del tumor con bordes libre (resección R0). La segmentectomía y la resección en cuña también forma parte del arsenal terapéutico para las metástasis pulmonares.

Segmentectomía en varias ubicaciones 

Los avances tecnológicos, en particular la tomografía computarizada 3D, la broncografía y angiografía (3D-CTBA) y la cirugía torácica asistida por robot (RATS), han ampliado la capacidad de realizar segmentectomías anatómicas complejas en zonas profundas o centrales de los pulmones. 

• Simple vs. Complejo: Las segmentectomías se clasifican como simples (plano intersegmental único) o complejas (planos múltiples, por ejemplo, lingual S4+5 o izquierdo S1+2+3). Las resecciones complejas se realizan cada vez más mediante VATS uniportal.
• Nódulos centrales: Aunque tradicionalmente se reserva para tumores periféricos, la segmentectomía puede lograr resultados oncológicos comparables a la lobectomía para CPNPC central de tamaño pequeño, con tasas de resección R0 que suelen superar el 95%.
• Broncoscopia de Navegación: El marcaje guiado por broncoscopia de navegación electromagnética (ENB) es una técnica preferida en 2026 para localizar nódulos no palpables o múltiples, ofreciendo mayor precisión y menos radiación que la punción guiada por TC. 

Subsegmentectomía para metástasis < 1cm

• Localización del tumor: Para metástasis muy pequeñas (< 1 cm), superficiales y localizadas periféricamente, la resección en cuña suele considerarse suficiente.
• Localización profunda del nódulo: Si la lesión está más profunda en el parénquima, generalmente se prefiere la subsegmentectomía anatómica o segmentectomía para asegurar un margen suficiente (> 1 cm).
• Lesiones múltiples: Los pacientes con múltiples metástasis pulmonares tienen un mayor riesgo de recurrencia en el margen, lo que hace que el margen más amplio de la subsegmentectomía sea más beneficioso

Manejo de múltiples nódulos pulmonares

Los cánceres primarios múltiples de pulmón (MPLC) o nódulos síncronos se tratan cada vez más con una resección sublobar agresiva.

• Segmentectomía múltiple: Definida como la resección de dos o más segmentos distintos (a menudo en lóbulos diferentes) durante la misma operación. Esto se reconoce como una estrategia segura y eficaz que preserva los pulmones.
• Estrategia centrada en la lesión: Para nódulos  múltiples y pequeños, se utiliza la "subsegmentectomía combinada" (CSS) para resecar varios tumores pequeños preservando más parénquima pulmonar que la segmentectomía anatómica combinada.
• Resultados: Se ha demostrado que la segmentectomía múltiple no presenta diferencias significativas en complicaciones graves, mortalidad a 30 días o supervivencia a largo plazo en comparación con la segmentectomía simple. 

Experiencia clínica y resultados 2026

• Equivalencia oncológica: Estudios a gran escala, incluido el ensayo JCOG0802/WJOG4607L, han demostrado que para un NSCLC IA en estadio IA (< ó = 2 cm), la segmentectomía puede ofrecer una mejor supervivencia global a 5 años que la lobectomía, con una mejor función respiratoria a largo plazo.
• Margen intersegmental: La clave del éxito es asegurar un margen quirúrgico suficiente, generalmente > ó = 2 cm  o igual al diámetro del tumor.
• Ventajas asistidas por robot: RATS permite una mejor visualización 3D, mayor precisión de instrumentos con 7 grados de movimiento y guía por imagen de fluorescencia (usando Indocyanine Green) para una demarcación precisa de planos intersegmentales.
• Tendencias perioperatorias: Las múltiples segmentectomías se asocian a tiempos operatorios más largos, más sangrado y tiempos de drenaje ligeramente más largos en comparación con la segmentectomía simple, pero con tasas de complicaciones mayores similares. 

Otras consideraciones

• Sólido vs. GGO: La segmentectomía es muy adecuada para nódulos dominantes en opacidad del vidrio esmerilado (GGO), pero para nódulos dominantes sólidos (2-3 cm), la lobectomía sigue siendo a menudo preferida debido al mayor riesgo de recurrencia locorregional.
• Evaluación ganglionar: El muestreo sistemático de ganglios linfáticos hilares y mediastinales es obligatorio, incluso en resecciones sublóbares. 

Estudios del Istituto Nazionale Tumori de Milán

Entre 2003 y 2018 se realizaron 1503 metastasectomía pulmonares en 1106 pacientes consecutivos. Las tasas de supervivencias a los 10 años fue del 35,5 % en general, 41,1 % para metástasis única, 30,8 % para metástasis múltiple y 31,1 % para metástasis recurrente. Los autores concluyen que estos resultados indican que hay un potencial curativo en pacientes bien seleccionados.

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Técnicas de localización precisa para pequeñas lesiones pulmonares

 

Las técnicas de localización precisa de lesiones pulmonares prequirúrgica pequeñas o subcentimétricas son una técnica crucial en la cirugía torácica moderna, ya que estos nódulos suelen ser intangibles e invisibles durante la cirugía toracoscópica asistida por vídeo (VATS). Técnicas como la Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) son muy útiles para asegurar la resección completa del tumor (R0) y maximizar la preservación del tejido pulmonar sano, especialmente en nódulos profundos o de vidrio esmerilado (GGN).

Aspectos clave de las técnicas de localización:

• ROLL (Localización de Lesión Oculta Radioguiada): Utiliza trazadores marcados con tecnecio-99m inyectados alrededor del nódulo, que se detectan intraoperatoriamente con una sonda gamma. Se reconoce como una alternativa segura a los cables de gancho, con menos complicaciones como neumotórax y desplazamiento.

• Técnicas alternativas:
• Microbobinas: A menudo completamente incrustadas en el parénquima pulmonar, reduciendo el riesgo de desplazamiento en comparación con los alambres gancho.
• Verde de Endocianina (ICG): Utilizado con imágenes en infrarrojo cercano para identificar nódulos; es eficaz para la tinción superficial y proporciona altas tasas de éxito en localización (>98%).
• Alambre de gancho: Ampliamente utilizado y rentable, aunque asociado con mayores riesgos de desplazamiento y neumotórax (morbilidad del 13–14%).
• Localización de lesiones ocultas guiadas magnéticamente (M-GOLL): Utiliza una semilla magnética y una sonda para evitar la radiación, adecuado para una colocación a largo plazo antes de la cirugía.

• Beneficios clínicos:
• Altas tasas de éxito: Las técnicas guiadas por TC preoperatorias alcanzan tasas de éxito del 93% al 100%.
• Mejores resultados quirúrgicos: Reduce la necesidad de conversión de toracoscopia a toracotomía abierta.
• Precisión: Permite realizar muestras de resección más pequeñas (resección sublóbar), preservando la función pulmonar.

• Indicaciones: Recomendado para nódulos sólidos subcentimétricos, lesiones más profundas que las próximas a la superficie pleural, y la mayoría de las opacidades puras del vidrio deslucido.

Aunque las técnicas guiadas por TC son estándar, están aumentando los métodos emergentes como la broncoscopia asistida por robot (RAB) y los quirófanos híbridos (utilizando TC de haz cónico en tiempo real) para mejorar la seguridad y la precisión.

Contribución de los estudios multiómicos en la medicina moderna

Los estudios multinómicos (o multiómicos) se han consolidado como el pilar fundamental de la medicina de precisión, permitiendo una visión holística del cuerpo humano al integrar múltiples capas de datos biológicos. A diferencia de los enfoques tradicionales que analizan un solo nivel (como el ADN), la multinómica combina información de diversos "omas" para entender cómo interactúan entre sí y con el entorno. 

Áreas principales de la multinómica

La medicina moderna divide estos estudios en varias capas clave, cada una con una importancia específica para el diagnóstico y tratamiento:

• Genómica: Estudia el conjunto completo de ADN. Es el "plano" o instrucción básica; identifica variantes heredadas y mutaciones somáticas (comunes en cáncer).
• Transcriptómica: Analiza las moléculas de ARN para ver qué genes están activos en un momento dado. Proporciona una visión dinámica de cómo responde la célula a estímulos externos.
• Proteómica: Se enfoca en las proteínas, que son las ejecutoras de las funciones celulares. Permite identificar alteraciones en las señales de comunicación celular que el ADN por sí solo no revela.
• Metabolómica: Examina los metabolitos (azúcares, grasas, aminoácidos), que son el producto final de la actividad celular. Es como una "huella digital" del estado fisiológico actual del paciente.
• Epigenómica: Estudia cambios químicos reversibles que regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN, a menudo influenciados por el estilo de vida y el ambiente.
• Microbiómica: Analiza el repertorio genético de los microorganismos en nuestro cuerpo, clave para entender la inmunidad y enfermedades metabólicas. 

Aplicaciones prácticas 

La integración de estas áreas, potenciada por la Inteligencia Artificial (IA), ha desbloqueado aplicaciones críticas en la práctica clínica actual:

• Medicina personalizada: Se diseñan "recetas personalizadas" basadas en el perfil genético, estilo de vida y entorno. Esto incluye la farmacogenómica, que permite elegir el medicamento y la dosis exacta para evitar efectos secundarios.
• Oncología de precisión: Es el área más avanzada. Permite la estratificación de tumores en subtipos moleculares específicos, identificando mutaciones "accionables" para las que ya existen terapias dirigidas. Las biopsias líquidas permiten ahora monitorizar la evolución del cáncer en tiempo real mediante muestras de sangre.
• Enfermedades raras: La secuenciación del genoma completo (WGS) y el exoma (WES) han acortado drásticamente la "odisea diagnóstica" de pacientes pediátricos, permitiendo intervenciones tempranas.
• Diagnósticos más precisos: La combinación de capas (como proteómica + ctDNA) mejora la sensibilidad para detectar enfermedades como el Alzheimer o problemas cardiovasculares antes de que aparezcan síntomas clínicos.
• Gemelos digitales (Digital Twins): Uso de IA generativa para crear avatares específicos de pacientes que simulan cómo responderían a un tratamiento antes de administrarlo. 

Desafíos y Futuro

A pesar de su potencial, para 2026 persisten retos como el alto coste de los estudios, la necesidad de infraestructuras masivas de almacenamiento de datos y la garantía de privacidad ética de la información genética.

Guía de la AATS y STS para la biopsia de nódulos pulmonares

Basado en las directrices recientes y consensos de expertos de la American Association for Thoracic Surgery (AATS) y The Society of Thoracic Surgeons (STS) con proyecciones hacia 2026, el manejo y la biopsia de nódulos pulmonares se centran en la evaluación multidisciplinaria, la reducción de procedimientos invasivos innecesarios y el uso de técnicas de mínima invasión. 

A continuación, se resumen los puntos clave para el manejo de nódulos pulmonares:

1. Indicaciones para la Biopsia de Nódulos Pulmonares (2026)

• Riesgo Intermedio-Alto: La biopsia (percutánea o broncoscópica) se considera para nódulos sólidos  8 mm con una probabilidad intermedia de malignidad.
• Nódulos Subsólidos: La AATS recomienda una vigilancia estrecha con tomografía computarizada (TC) de alta resolución, especialmente para nódulos en vidrio deslustrado (GGO) persistentes 
•  6 mm, considerándose la biopsia solo si persiste o crece tras el seguimiento inicial de 6 meses.
• Biopsia Quirúrgica Directa: En pacientes seleccionados con alta sospecha de cáncer, es aceptable proceder directamente a la resección quirúrgica (generalmente mediante videotoracoscopia - VATS) sin una biopsia percutánea previa, para evitar retrasos diagnósticos. 

2. Métodos de Biopsia y Diagnóstico

• Biopsia Transbronquial/Navegación: Se prefiere la biopsia por broncoscopia (con navegación electromagnética o ultrasonido endobronquial) para lesiones centrales o accesibles, buscando tasas de complicaciones bajas (neumotórax <5%, hemoptisis <2%).
• Biopsia por Punción Percutánea (TC guiada): Utilizada para nódulos periféricos.
• Resección Quirúrgica de Mínima Invasión (VATS): Se prefiere la segmentectomía o cuña (wedge) en lugar de lobectomía en nódulos pequeños (<2 cm) con alto riesgo de malignidad.
• Técnicas de Localización: En lesiones pequeñas o subcentimétricas, se recomienda la localización prequirúrgica (como la resección radioguiada - ROLL) para asegurar la resección completa. 

3. Cambios Clave y Recomendaciones Actuales (Consenso AATS/STS 2025-2026)

• Manejo Multidisciplinario: Se enfatiza la revisión del caso por un equipo formado por cirujanos torácicos, neumólogos y radiólogos antes de decidir la biopsia.
• Evaluación Volumétrica: La evidencia actual, incluido el seguimiento del ensayo NELSON, favorece el uso de la evaluación volumétrica sobre la medición del diámetro, ya que aumenta la especificidad y reduce los falsos positivos.
• Tiempo de Seguimiento: Para nódulos subsólidos, se sugiere una vigilancia de al menos 5 años, incluso si no hay cambios, debido a su potencial de crecimiento lento.
• Cese del Tabaquismo y Rehabilitación: La preparación para la cirugía debe incluir cesación tabáquica y, si es posible, rehabilitación pulmonar. 

4. Directrices de Cribado (Screening) 2026

Las directrices siguen enfocándose en adultos de 50 a 80 años con un historial de tabaquismo de 20 paquetes-año, utilizando TC de baja dosis (LDCT) para la detección temprana de nódulos.

Utilidad de la ecografía en nódulos pulmonares

 

La ecografía pulmonar es una herramienta útil y de bajo coste para la detección y caracterización de nódulos pulmonares, especialmente aquellos localizados en la periferia, cercanos a la pleura. Destaca por guiar biopsias con alta rentabilidad diagnóstica, sin radiación, y por diferenciar entre lesiones sólidas y derrames. 

Principales Utilidades en Nódulos Pulmonares:

• Identificación y Caracterización: Permite visualizar lesiones periféricas, masas y consolidaciones pulmonares, ayudando a diferenciarlas de procesos como neumonías o atelectasias.
• Guía de Biopsia (Ecoguiada): Es una alternativa segura a la tomografía computarizada (TC) para punciones percutáneas de nódulos y tumores periféricos, lo que reduce complicaciones y la exposición a radiación.
• Evaluación de la Pleura: Es altamente sensible para detectar la relación del nódulo con la pleura (contacto pleural), permitiendo analizar el sliding pulmonar y descartar la presencia de neumotórax.
• Doppler-Color: Se utiliza para diferenciar tumores de consolidaciones y para evitar grandes vasos durante la toma de muestras de tejido.
• Evaluación en Tiempo Real: Ofrece un estudio dinámico, útil para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes críticos o con lesiones evolutivas. 

¿Qué es el sliding pulmonar?

El sliding pulmonar (deslizamiento pulmonar) es el movimiento vibratorio de ida y vuelta que realiza la pleura visceral sobre la parietal durante la respiración, visualizado en ecografía como un "caminito de hormigas" o centelleo en la línea pleural. Indica un pulmón ventilado y excluye neumotórax. 

Características clave:

• Visualización: Se observa una línea pleural brillante y móvil, con un patrón granulado inferior en modo M (signo de la playa o costa).
• Significado: Su presencia confirma que el pulmón está en contacto con la pared torácica, descartando un neumotórax en esa zona.
• Ausencia: Si no hay deslizamiento (y se visualizan líneas horizontales o "signo de la estratosfera" en modo M), sugiere neumotórax, intubación selectiva o atelectasia.
• Técnica: Se evalúa mejor con una sonda lineal, buscando el movimiento entre las costillas. 

Este signo es una herramienta fundamental en la evaluación pulmonar rápida, especialmente en medicina de urgencias y pacientes críticos. 

Limitaciones:

La ecografía tiene limitaciones importantes, ya que no puede visualizar lesiones profundas debido a la barrera que supone el aire pulmonar, requiriendo que la lesión esté en contacto con la pared torácica. Además, depende mucho de la experiencia del operador.

Generación de islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre

 

Un estudio puntero publicado en Stem Cell Reports el 16 de abril de 2026 (y relacionado con investigaciones del Instituto Karolinska y el consorcio ISLET), describe avances significativos en la generación de islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (DT1). Esta investigación representa un paso importante hacia terapias regenerativas que buscan la independencia de la insulina. 

En qué consistió el estudio

1. Innovación en la producción: Los investigadores desarrollaron un protocolo optimizado para crear islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre pluripotentes, mejorando la maduración in vitro.
2. Eficiencia: El nuevo enfoque permite una generación más rápida y consistente de islotes, mejorando la estructura celular similar a los islotes naturales.
3. Resultados en modelos: Las células madre endodérmicas (o pluripotentes inducidas) trasplantadas en modelos de laboratorio (ratones) demostraron la capacidad de madurar, regular el azúcar en sangre y revertir la hiperglucemia durante varios meses, a menudo mejor que los métodos anteriores.
4. Evaluación de seguridad: Se realizaron análisis de célula única para asegurar que los islotes derivados no contengan poblaciones celulares no deseadas antes y después del trasplante. 

Resultados clave

• Regulación de glucosa: Los islotes derivados de células madre mostraron una alta capacidad de respuesta a la glucosa y una producción eficiente de insulina.
• Reversión de diabetes: El trasplante en modelos animales resultó en la reversión de la diabetes, logrando niveles de glucosa en sangre estables durante un periodo de 5-6 meses.
• Maduración in vivo: Se observó que las células continuaban madurando tras el trasplante, mejorando su función de regulación de glucosa con el paso del tiempo. 

Interés en el tratamiento de pacientes con DT1

1. Solución a la disponibilidad: Esta técnica aborda la falta de donantes de islotes pancreáticos al ofrecer una fuente inagotable y personalizable de células productoras de insulina.
2. Evitar inmunosupresión: Las investigaciones asociadas, como las de "hipoinmunidad", buscan crear islotes que eviten el rechazo del sistema inmune, lo que eliminaría la necesidad de fármacos inmunosupresores a largo plazo.
3. Independencia de insulina: Los resultados reflejan un gran potencial para reducir o eliminar la necesidad de inyecciones diarias de insulina en personas con diabetes tipo 1. 

Necesidades de estudios futuros a largo plazo

1. Supervivencia a largo plazo: Se requiere verificar que los islotes se mantengan funcionales no solo por meses, sino por años, garantizando la durabilidad del injerto.
2. Protección Inmune: Es crucial desarrollar y probar estrategias de encapsulación o edición genética para proteger los islotes del ataque autoinmune sin depender de la inmunosupresión sistémica.
3. Ensayos clínicos: Se necesitan más ensayos clínicos en humanos para confirmar la seguridad y eficacia a gran escala antes de la aprobación clínica definitiva.
4. Estandarización: Optimizar el proceso de fabricación para asegurar la máxima calidad y consistencia entre lotes para su aplicación clínica generalizada.

Beneficios de la Vitamina D en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

 

Un estudio publicado en Cell Reports Medicine el 26 de marzo de 2026, liderado por la Clínica Mayo, sugiere que la suplementación con vitamina D puede ayudar a reequilibrar la respuesta del sistema inmunitario frente a la microbiota intestinal en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Este nutriente actúa como un modulador que favorece la tolerancia inmunológica, lo que podría reducir la inflamación crónica. 

Diseño del Estudio (Cell Reports Medicine, Marzo 2026)

1. Investigadores: Dirigido por la Clínica Mayo (Florida), liderado por el Dr. John Mark Gubatan.
2. Participantes: 48 adultos con EII (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) que presentaban niveles bajos de vitamina D.
3. Intervención: Suplementación con vitamina D durante 12 semanas.
4. Metodología: Análisis "multi-ómica" de muestras de sangre y heces antes y después del tratamiento para medir cambios en la microbiota, el sistema inmune y la inflamación.
5. Resultados clave: Se observó un cambio en el sistema inmune hacia una respuesta más equilibrada y protectora contra las bacterias intestinales. 

Interacción de la Vitamina D en el Sistema Inmune y la Microbiota

El estudio demostró que la vitamina D actúa sobre la microbiota y la respuesta inmune de la siguiente manera: 

1. Aumento de la Tolerancia Inmune: La vitamina D aumenta los niveles de inmunoglobulina A (IgA), que protege las mucosas y promueve la tolerancia, mientras reduce la inmunoglobulina G (IgG), asociada a procesos inflamatorios.
2. Regulación de la Microbiota: La vitamina D favorece el aumento de bacterias beneficiosas (productoras de ácidos grasos de cadena corta y ácidos biliares secundarios) y disminuye las bacterias proinflamatorias unidas a IgG.
3. Modulación Celular: Potencia la señalización de células dendríticas plasmocitoides a células B (a través de BAFF) y aumenta las células T reguladoras α4β7+. 

Influencia de la Vitamina D en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

1. Reducción de la inflamación: La suplementación se asoció con mejoras en los marcadores fecales de inflamación y en las puntuaciones de actividad de la enfermedad.
2. Refuerzo de la barrera intestinal: Ayuda a mejorar la integridad de la barrera epitelial y a mantener la homeostasis de la mucosa intestinal.
3. Potencial terapéutico: Se sugiere como un adyuvante de bajo costo en el manejo de la EII para ayudar a mantener la remisión. 

Recomendaciones y Suplementación

1. Detección y Corrección de Deficiencia: Dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en pacientes con EII, se recomienda identificarla y corregirla.
2. Consulta Médica: Los pacientes no deben cambiar sus dosis de vitamina D sin supervisión médica, ya que las necesidades deben ser individualizadas.
3. Controles Periódicos: Se recomienda medir los niveles de 25(OH)D en sangre al menos una vez al año, preferiblemente durante el invierno.
4. No es un sustituto: Aunque es beneficiosa, la vitamina D no debe considerarse una terapia única o de primera línea, sino un complemento a los tratamientos convencionales. 

Cirugía Torácica Asistida por Robótica (RATS): descripción de la técnica, indicaciones y ventajas respecto a VATS

La Cirugía Torácica Asistida por Robótica (RATS) ha pasado de ser un adjunto emergente a un enfoque mínimamente invasivo consolidado y líder, compitiendo a menudo con o superando a la Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS) en resecciones pulmonares complejas. La técnica proporciona visualización 3D en alta definición e instrumentos articulados con muñeca que imitan los movimientos de la mano humana, ofreciendo una precisión superior en espacios reducidos como el mediastino.

1. Descripción de la técnica (perspectiva 2026)

El procedimiento RATS moderno suele implicar un enfoque multipuerto (3–4 puertos) utilizando plataformas como el da Vinci Xi.

• Posición del paciente: Normalmente una posición de decúbito lateral, similar a la toracotomía tradicional.
• Instrumentación: Se  utilizan instrumentos robóticos "EndoWrist" (tijeras, disección bipolar, gancho monopolar) para realizar una disección meticulosa.
• Técnicas clave:
• Fluorescencia en el Infrarrojo Cercano (NIRF): Uso rutinario de Verde de Indocyanina (ICG) para mapear los ganglios linfáticos centinela y delimitar la anatomía vascular, crucial para segmentectomías.
• Grapado robótico: Uso de grapadoras de muñeca directamente desde la consola.
• Insuflación de CO2: Se utiliza para facilitar el colapso pulmonar y mejorar la visualización del campo quirúrgico.
• Realidad aumentada (RA): Uso emergente de RA impulsado por IA para superponer reconstrucciones preoperatorias 3D sobre la vista quirúrgica en vivo. 

2. Indicaciones

RATS se utiliza tanto para enfermedades torácicas benignas como malignas:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): En fase temprana (I-II) como estándar, pero cada vez más utilizado en estadio IIIA, incluso después de la terapia neoadyuvante.
• Resecciones pulmonares anatómicas: Lobectomías y segmentectomías complejas (especialmente resecciones sublobares para tumores periféricos pequeños).
• Tumores mediastinales: Timotomía y resección de tumores mediastinales.
• Procedimientos complejos: Resecciones bronquiales/vasculares con manga, resecciones de la pared torácica y tumores del surco superior, donde los instrumentos de muñeca ofrecen una ventaja significativa frente a las herramientas rígidas VATS. 

3. Ventajas en comparación con VATS

Mientras que RATS y VATS tienen resultados oncológicos comparables, RATS ofrece ventajas técnicas y perioperatorias específicas:

• Mejora de la disección de ganglios linfáticos: La RATS muestra un mayor número de estaciones ganglionares diseccionadas y una mayor capacidad de elevación ganglionar, esencial para una estadificación precisa, debido a una mejor maniobrabilidad en el mediastino.
• Destreza superior: Los 7 grados de libertad (instrumentos de muñeca) permiten suturas y disecciones más fáciles y finas en comparación con los instrumentos rígidos y rectos del VATS convencional.
• Mejor visualización: Una visión 3D estable en alta definición elimina el temblor y mejora la percepción de profundidad, reduciendo el riesgo de daño vascular.
• Mejor ergonomía: El sistema basado en consola reduce la fatiga del cirujano en comparación con las posiciones incómodas requeridas para el VATS.
• Tasas de conversión reducidas: Algunos estudios sugieren una tasa más baja de conversión de emergencia a toracotomía debido a un mejor control en el manejo del sangrado.
• Menor duración de la estancia: Aunque el RATS es más caro, a menudo se asocia con estancias hospitalarias más cortas y una recuperación más rápida de las actividades diarias. 

4. Indicaciones en nódulos múltiples

El RATS es especialmente ventajoso para pacientes con múltiples nódulos pulmonares o cuando se requiere diagnóstico y tratamiento simultáneos.

• Enfoque Robótico Combinado: Los cirujanos utilizan el broncoscopio robot Ion para localizar en tiempo real y marcar con colorantes nódulos pequeños o periféricos, seguido inmediatamente de una resección RATS (cuña o segmentectomía) el mismo día.
• Preservación Meticulosa: La precisión de los RATS permite realizar múltiples resecciones en cuña o segmentectomías atípicas, preservando la máxima función pulmonar en pacientes con nódulos síncronos o enfermedad multifocal.
• Acceso flexible: Los brazos robóticos pueden alcanzar zonas de la cavidad torácica (por ejemplo, el vértice) que son difíciles de acceder con el VATS estándar, lo que los hace ideales para eliminar múltiples nódulos dispersos geográficamente.

Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS): avances, aplicaciones clínicas y exploración adicional

A principios de 2026, la Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS) sigue siendo el enfoque estándar y mínimamente invasivo para la resección de nódulos pulmonares, utilizando cada vez más técnicas de puerto único (uniportal) y no intubadas para mejorar la recuperación. Los desarrollos clave de 2026 incluyen la integración de IA para la precisión quirúrgica y el uso de OR híbrida, localización con doble marcador (ICG y Lipiodol) para la resección precisa de nódulos pequeños o de vidrio esmerilado.

Avances clave en 2026 VATS para nódulos pulmonares

• VATS uniportal (UVATS): Se prefiere una incisión única de 2-3 cm para reducir el dolor, estancias hospitalarias más cortas y mejorar la estética.
• VATS no intubado: Cada vez se realizan más procedimientos sin anestesia general ni intubación endotraqueal, lo que reduce los efectos secundarios relacionados con la anestesia.
• Localización avanzada: Para abordar la dificultad de palpar nódulos mediante métodos mínimamente invasivos, las técnicas de 2026 enfatizan el marcado preoperatorio guiado por TC (por ejemplo, fluorescencia ICG y cables en espiral) para asegurar una extracción precisa.
• Quirófanos híbridos: El uso de imágenes en tiempo real (quirófano híbrido) permite la localización y resección inmediatas, reduciendo el tiempo entre la marcada y la cirugía, minimizando el desplazamiento de los marcadores.
• Integración de IA: Se está integrando inteligencia artificial para ayudar en la planificación preoperatoria y la navegación intraoperatoria, mejorando la precisión de las resecciones. 

Aplicaciones clínicas

• Diagnóstico y terapéutico: El VATS se utiliza tanto para biopsias como para lobectomías curativas o segmentectomías, con tasas de supervivencia a 3 años comparables a la cirugía abierta tradicional.
• Pacientes de alto riesgo: La menor morbilidad del VATS permite el tratamiento de pacientes ancianos o frágiles que podrían no tolerar la toracotomía abierta.
• Procedimientos bilaterales simultáneos: Las técnicas permiten ahora tratar nódulos en ambos pulmones durante una sola sesión, no intubada. 

Exploración adicional

• Lee sobre las últimas investigaciones sobre la resección pulmonar mínimamente invasiva tras inmunoterapia en la  revista Video-Assisted Thoracic Surgery.
• Explora estudios sobre VATS uniportal bilateral no intubado simultáneo para nódulos múltiples en las Técnicas JTCVS.
• Consulta la localización paso a paso del nódulo pulmonar en el quirófano híbrido de MMCTS. 

Tiempo de duplicación del volumen (VDT): importancia en la evaluación de los nódulos pulmonares

El tiempo de duplicación del volumen (VDT o Volume Doubling Time en inglés) es una medida crucial en el seguimiento de nódulos pulmonares detectados por TAC (Tomografía Axial Computarizada), ya que permite evaluar la velocidad de crecimiento de una lesión y estimar la probabilidad de malignidad. Se basa en el crecimiento exponencial del nódulo. 

1. ¿Cómo se calcula el VDT?

El VDT se calcula comparando el volumen de un nódulo en dos TACs realizados en momentos diferentes. La fórmula asume un crecimiento exponencial: 

• V1: Volumen del nódulo en la primera tomografía.
• V2: Volumen del nódulo en la segunda tomografía (seguimiento).
• T: Tiempo transcurrido en días entre las dos exploraciones.
• lm: Logaritmo natural. 

Enlace Calculadora VDT

Métodos de Medición:

Volumetría automática/semiautomática: Es la forma más precisa y reproducible, permitiendo detectar crecimiento en períodos cortos.

Método diámetrico (esférico): Si no se dispone de software volumétrico, se calcula estimando el volumen a partir de los diámetros (asumiendo forma esférica) con la fórmula: Volumen=(D3.Pi/6) donde D es el diámetro máximo.

2. Valores de Referencia del VDT

Los valores de referencia ayudan a diferenciar entre lesiones benignas y malignas, aunque existe solapamiento: 

• Malignidad (Muy sospechoso): Generalmente, un VDT entre 20 y 400 días es altamente sugestivo de un nódulo pulmonar sólido maligno.
• Rápido crecimiento (< 20-30 días): Suele indicar infecciones, inflamación o, raramente, tumores muy agresivos (como algunos carcinomas de células pequeñas).
• Lento crecimiento (> 400-600 días): Sugiere benignidad (benigno) o un cáncer muy indolente. Un nódulo estable por más de 2 años (VDT > 730 días) se considera casi con seguridad benigno. 

Resumen de Criterios de Crecimiento (Fleischner/NELSON trial):

Crecimiento: Se define a menudo como un aumento del volumen >ó= 25%.

• VDT < 400 días: Alto riesgo de malignidad.
• VDT 400-600 días: Riesgo intermedio.
• VDT > 600 días: Bajo riesgo. 

3. Consideraciones Especiales

• Nódulos Subsólidos (Vidrio esmerilado): Tienen un crecimiento más lento. Los adenocarcinomas subsólidos pueden tener un VDT superior a 400 días, requiriendo seguimientos más prolongados (hasta 3 años).
• Volumetría vs. Diámetro: Un nódulo sólido duplica su volumen cuando su diámetro aumenta aproximadamente un 26%. 

Propiedades de la acivicina (AT-125), inhibidor de la aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT)

 

La acivicina (AT-125) es un antibiótico natural derivado de la fermentación y un compuesto citostático que actúa como un potente y irreversible antagonista de la glutamina. Debido a su capacidad para inhibir aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT), fue investigada intensamente como agente antineoplásico en los años 80. Aunque muy eficaz para inhibir el crecimiento tumoral, su desarrollo clínico se detuvo debido a una neurotoxicidad severa. La investigación reciente se centra en utilizarla como herramienta química para identificar nuevos objetivos (como las aldehídos deshidrogenasas) y en diseñar análogos menos tóxicos.

Sinónimos

• AT-125 / AT125 / U-42,126 / U 42126 (nombres en clave)
• Antibiótico AT-125
• NSC-163501
• Acivicinum / Acivicina
• (S-(R,R))-4,5-dihidro-alfa-amino-3-cloro-5-ácido isoxazoleacético (nombre IUPAC) 

Mecanismo de acción

La acivicina actúa como un análogo estructural de la L-glutamina, permitiéndole entrar en los sitios activos de las enzimas dependientes de la glutamina y unirse irreversiblemente a ellas mediante un enlace covalente.

• Inhibidor irreversible de la amidotransferasa: Inhibe varias enzimas dependientes de la glutamina (por ejemplo, CTP sintetasa, GMP sintetasa y carbamoil fosfato sintetasa II), que son vitales para la biosíntesis de nucleótidos de purina y pirimidina.
• Inhibición GGT: Es un potente inhibidor de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), una enzima que a menudo se eleva en la superficie de las células tumorales.
• Formación de enlaces covalentes basada en mecanismos: Los residuos de cisteína en el sitio activo de estas enzimas desplazan al átomo de cloro en la acivicina, lo que conduce a la inactivación covalente.
• Identificación reciente de objetivos: El perfilado proteómico basado en actividad (ABPP) ha revelado que la acivicina también se une a aldehídos deshidrogenasas específicas (como ALDH4A1) en células cancerosas, contribuyendo a sus efectos citotóxicos. 

Relevancia en oncología

La acivicina es un potente agente antitumoral de amplio espectro contra tumores sólidos en modelos preclínicos.

• Objetivos tipo de cáncer: Ha demostrado eficacia contra el cáncer de páncreas (MIA PaCa-2), la leucemia (L1210) y el carcinoma mamario humano.
• Sinergia: Actúa de forma sinérgica con otros agentes quimioterapéuticos como la carmustina, especialmente contra tumores cerebrales, porque puede atravesar la barrera hematoencefálica.
• Factores limitantes de dosis: Los ensayos clínicos (fase II) en los años 80 fracasaron debido a una toxicidad severa e incontrolable del sistema nervioso central, incluyendo alucinaciones, letargo y depresión. 

Investigación reciente (2015-2025)

Estudios recientes se centran en superar su toxicidad para aprovechar su alta potencia:

• Nuevos objetivos: Research (2015) identificó ALDH4A1 como un objetivo celular clave de la acivicina. La reducción de siRNA de esta enzima imita la toxicidad por acivina, lo que sugiere que es un posible objetivo terapéutico.
• Derivados dirigidos: Estudios más recientes se centran en utilizar el motivo del 4-cloroisoxazol de la acivicina para crear derivados (como el ACV1 y el ACV2) que actúen específicamente en células madre cancerosas con menor toxicidad.
• Sondas químicas: La acivicina se utiliza ahora ampliamente como herramienta química para mapear el paisaje de enzimas dependientes de la glutamina en diferentes tipos de cáncer.
• Enfoques de reducción de toxicidad: Estudios históricos para reducir la toxicidad del SNC (como la coadministración con aminoácidos) a veces se reconsideran en la investigación farmacológica moderna, aunque no en ensayos clínicos activos recientes.