Hepatotoxicidad Grado 3 en la combinación Pembrolizumab + Axitinib: ¿Por qué la suspensión permanente es innegociable?

El manejo en primera línea del carcinoma de células renales avanzadas (ccRCC) dio un giro histórico con la llegada de los regímenes combinados que asocian inmunoterapia y terapias dirigidas. Entre ellos, el protocolo de pembrolizumab (anti-PD-1) junto a axitinib (TKI) se ha consolidado como un estándar de atención gracias a su robusta eficacia clínica. Sin embargo, este beneficio terapéutico conlleva un desafío crítico para el oncólogo: la toxicidad superpuesta, manifestada de forma Paradigmática en el tejido hepático.

A diferencia de las monoterapias, la combinación de estos fármacos eleva significativamente la incidencia de eventos adversos hepáticos, alcanzando tasas de Alanina Aminotransferasa (ALT o GPT) de grado 3 o 4 superiores al 13% en los ensayos de registro. La complejidad radica en la divergencia de sus vías patogénicas: nos enfrentamos simultáneamente a una hepatitis inmunomediada y a una toxicidad celular y vascular directa provocada por el TKI. Esta superposición mecánica dificulta el diagnóstico diferencial y exige una intervención inmediata.

Ante una elevación de transaminasas de grado 3 confirmada, el margen de maniobra clínica se estrecha. Las principales guías oncológicas internacionales (como ASCO) y las fichas técnicas reguladoras coinciden en un mandato innegociable: la suspensión permanente del inhibidor de puntos de control inmunitario y el inicio precoz de corticoterapia a dosis altas. En este artículo, analizamos la evidencia fisiopatológica y clínica que justifica por qué la reintroducción del tratamiento no debe considerarse una opción segura, priorizando siempre la preservación de la función hepática del paciente.

La suspensión permanente de inhibidores anti-PD-1 (como el pembrolizumab) combinada con terapias anti-TKI (como axitinib) debido a la hepatotoxicidad de grado 3 es un protocolo clínico de seguridad fundamental.

Dado que ambos grupos de fármacos provocan hepatotoxicidad a través de mecanismos distintos (hepatitis mediada por el sistema inmunitario frente a toxicidad celular directa o indirecta por inhibidores de la tirosina cinasa [TKI]), las elevaciones de grado 3 requieren una intervención inmediata. Si bien algunos documentos de orientación permiten la reintroducción del tratamiento —bajo un control muy riguroso y en circunstancias estrictas— una vez que los niveles de transaminasas se han recuperado, las guías oncológicas internacionales estándar y las fichas técnicas de los medicamentos recomiendan encarecidamente la suspensión definitiva del inhibidor de puntos de control inmunitario (ICI) ante eventos hepáticos graves de grado 3 o 4.

Aquí tienes una lista seleccionada de referencias bibliográficas fundamentales que detallan los ensayos clínicos, las directrices de manejo y las vistas generales mecanicistas de los protocolos de hepatotoxicidad de esta combinación.

1. Evidencia primaria de ensayos clínicos (KEYNOTE-426)

Este estudio de registro estableció el estándar de atención para pembrolizumab más axitinib en carcinoma renal avanzado y fue el primero en cuantificar la alta incidencia de toxicidades hepáticas emergentes del tratamiento.

• Rini, B. I., Plimack, E. R., Stus, V., et al. (2019). Pembrolizumab más Axitinib frente a Sunitinib para carcinoma de células renales avanzadas. New England Journal of Medicine, 380(12), 1116–1127. 

Significación: Este ensayo seminal de fase 3 demostró que la combinación produce frecuencias superiores a las esperadas de ALT de grado 3 y 4 (13,3%) y elevaciones de AST (7%) en comparación con cualquiera de los agentes usados como monoterapia. 

• Bedke, J. , Albiges, L. , Powles, T. , et al. (2021). Caracterización y manejo de la toxicidad hepática emergente de tratamiento en pacientes con carcinoma renal avanzado que reciben Pembrolizumab de primera línea más Axitinib: Resultados del ensayo KEYNOTE-426. European Urology Oncology, 4(5), 740–747. Entrada de PubMed. 

Importancia: Un subanálisis dedicado de KEYNOTE-426 se centró íntegramente en la seguridad hepática. Describe el protocolo específico de interrupción del tratamiento, reducción de dosis, despliegue de corticosteroides y los criterios explícitos para la suspensión permanente en caso de hepatotoxicidad grave o no resuelta. 

2. Principales Consenso y Directrices de Gestión Internacional

Las asociaciones internacionales de oncología han estandarizado la distinción entre lesiones hepáticas inducidas por TKI y mediadas por ICI, exigiendo el cese inmediato del tratamiento para toxicidades de alto grado.

• Hannouf, A., et al. (2023). Manejo de la toxicidad hepática y gastrointestinal inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios. Gastroenterología y Hepatología, 46(8). Artículo de Elsevier.

Importancia: Describe las vías de consenso europeas para la lesión hepática inducida por inhibidores de puntos de control (ChILI). Establece que para casos graves (CTCAE Grado 3 o 4), las directrices internacionales estándar recomiendan la suspensión permanente del agente inmunoterapéutico. 

• Schneider, B. J., et al. (2021). Manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico en pacientes tratados con terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios: actualización de las directrices ASCO. Journal of Clinical Oncology, 39(36), 4073–4126.

Importancia: Las directrices oficiales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) establecen que para elevaciones de transaminasas de grado 3 o 4, los inhibidores de puntos de control deben suspenderse permanentemente y debe iniciarse la terapia con corticosteroides en dosis altas (prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalente). 

3. Literatura sobre Revisiones Mecanicistas y Lesiones Hepáticas Inducidas por Fármacos (DILI)

Estas publicaciones exploran las toxicidades superpuestas observadas al combinar anti-PD-1 y TKIs, detallando por qué la hepatotoxicidad grave requiere alteraciones permanentes en el protocolo.

• Sprooten, J., et al. (2025). Navegando la toxicidad hepática en la era de los nuevos agentes oncológicos. Liver International, 45(1). ScienceDirect/PMC Fuente.

Importancia: Compara las toxicidades hepáticas entre terapias dirigidas e inmunoterapias. Confirma explícitamente que, en las directrices dominantes de oncología médica, el ChILI de grado 3/4 justifica la suspensión permanente de ICI y destaca datos reales de recurrencia durante los retests médicos. 

• Teo, Y. L., et al. (2023). Más allá del punto de control: Lesión hepática severa inducida por axitinib en regímenes combinados. Revista de Práctica Oncológica. Referencia PMC.

Importancia: Examina cómo los inhibidores de VEGF (como axitinib) perturban los vasos sanguíneos sinusoidales y alteran la función hepatocelular normal, complicando la hepatotoxicidad mediada por el sistema inmunológico causada por el pembrolizumab y justificando estrictas reglas de terminación para la combinación. 

4. Información de prescripción regulatoria

Para los umbrales legales y de seguridad clínica, las monografías oficiales del fabricante proporcionan los criterios obligatorios utilizados en la práctica diaria.

• Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) / Merck & Co. KEYTRUDA (pembrolizumab) Información sobre prescripción. Etiqueta oficial del producto.

Sección: Advertencias y precauciones: hepatitis y hepatotoxicidad mediadas por el sistema inmunológico con terapia combinada anti-TKI.

Mandato: Instruye explícitamente monitorizar las enzimas hepáticas con mayor frecuencia que la monoterapia y suspender permanentemente la combinación o el componente pembrolizumab para hepatotoxicidad grave (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4). 

• Pfizer Inc. INLYTA (axitinib) Información y Aspectos Destacados sobre la Prescripción. Etiqueta Profesional de Pfizer.

Importancia: Confirma que, en combinación con pembrolizumab, la hepatotoxicidad fue la principal reacción adversa que causó la suspensión permanente de cualquiera de los medicamentos o de ambos simultáneamente (ocurriendo en el 13% de todos los pacientes en los ensayos).

El microbioma y el cáncer: de la sospecha histórica a la oncología moderna.

Figura. Mecanismos de la microbiota en la carcinogénesis. Diagrama conceptual que ilustra el vínculo secuencial entre la disbiosis intestinal y el cáncer. El proceso inicia en la parte superior con inflamación crónica por ROS y proliferación celular desregulada. Progresa mediante toxinas bacterianas que dañan el ADN y anulan su reparación, induciendo mutagénesis e inestabilidad genómica. El esquema culmina en la base con la masa tumoral liberando factores VEGF para inducir la angiogénesis, modulando así el microambiente tumoral y promoviendo el desarrollo oncológico avanzado.

¿Está el secreto de la oncología del futuro en nuestro propio intestino? 

Durante décadas, la investigación del cáncer se centró exclusivamente en la genética celular y las mutaciones del huésped. Sin embargo, la medicina moderna atraviesa un cambio de paradigma radical: el microbioma se ha convertido en un actor protagonista de la oncogénesis y en un biomarcador clave para la eficacia de los tratamientos oncológicos.

Hoy sabemos que la ruptura del equilibrio microbiano, conocida como disbiosis mucosa, no es un simple efecto secundario, sino un motor patológico capaz de inducir inflamación crónica, desestabilizar el ADN y comprometer la barrera epitelial. Comprender los mecanismos moleculares y bacterianos específicos —como la acción de Helicobacter pylori o Fusobacterium nucleatum— que conectan a estos billones de microorganismos con el desarrollo tumoral es el primer paso para dominar una de las fronteras más prometedoras de la medicina traslacional. A continuación, analizamos la evolución histórica, las rutas patológicas y las implicaciones clínicas de esta fascinante relación.

Evolución histórica del conocimiento sobre la relación microbiota-cáncer

La relación entre la microbiota y el riesgo de cáncer ha experimentado una profunda transformación en los últimos siglos. Aunque la medicina antigua intuía que ciertos "humores" o desequilibrios en los fluidos internos podían contribuir a la enfermedad, no fue hasta el avance de la microbiología y la oncología en el siglo XIX cuando se empezó a sospechar la influencia de los microorganismos en el desarrollo tumoral. 

El siglo XX marcó un punto de inflexión, cuando la aparición de técnicas de cultivo bacteriano y la observación de infecciones crónicas asociadas a ciertos tipos de cáncer despertaron el interés científico. Sin embargo, fue con la llegada de las tecnologías masivas de secuenciación y la metagenómica a principios del siglo XXI cuando se pudo caracterizar la increíble diversidad y el papel funcional de la microbiota intestinal. Hoy en día, la comunidad científica reconoce que el microbioma humano, especialmente el microbioma intestinal, interactúa con el huésped de formas profundas que influyen en la inflamación, la inmunidad, el metabolismo y, de manera crucial, la carcinogénesis.

A partir de la sospecha inicial y los estudios epidemiológicos, la microbiota llegó a ocupar un lugar central en la investigación oncológica, no solo como agente causal de ciertos tumores, sino también como modulador de la respuesta a tratamientos como la inmunoterapia. La relación entre microorganismos específicos y patologías oncológicas concretas como el adenocarcinoma gástrico, el linfoma MALT, el carcinoma hepatocelular y otros, se ha ido aclarando progresivamente. Hoy en día se considera que una alteración de la microbiota, o disbiosis, puede ser un factor de riesgo esencial en la génesis tumoral.

Mecanismos de acción implicados en la carcinogénesis debido a alteraciones en la microbiota intestinal

La microbiota intestinal, compuesta por billones de bacterias, arqueas, virus y hongos, mantiene una relación dinámica con el cuerpo humano. Cuando se rompe este equilibrio, surgen mecanismos patológicos que pueden facilitar el desarrollo del cáncer a través de diversas vías: 

1. Inflamación crónica

Uno de los mecanismos fundamentales por los cuales la microbiota contribuye al cáncer es la inducción de inflamación crónica. Ciertos microorganismos pueden activar persistentemente el sistema inmunitario innato y adaptativo, generando un microambiente inflamatorio que favorece el daño tisular, la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y la liberación de citocinas proinflamatorias (como TNF-α, IL-6 e IL-1β). Este entorno promueve la proliferación celular, inhibe la apoptosis y contribuye a la acumulación de mutaciones, todos elementos clave en la carcinogénesis. 

2. Proliferación celular no regulada

La microbiota puede estimular la proliferación celular epitelial activando vías de señalización como Wnt/β-catenina, NF-κB y STAT3, entre otras. Además, ciertas bacterias producen metabolitos y toxinas que aumentan la división celular, aumentando la probabilidad de errores genéticos y transformando el epitelio en un sustrato propenso a la malignidad. 

3. Aparición de oncogenes y mutagénesis

Algunos microorganismos generan toxinas capaces de dañar directamente el ADN, promoviendo la inestabilidad genómica y favoreciendo la aparición de oncogenes. Por ejemplo, toxinas bacterianas como la colibactina (producida por algunas cepas de Escherichia coli) inducen rupturas en las cadenas de ADN de las células epiteliales, facilitando su transformación maligna. 

4. Rutas alternativas de mutagénesis

La mutagénesis puede ser el resultado de la acción directa de compuestos genotóxicos producidos por bacterias, la generación de radicales libres en contextos de inflamación crónica o la desregulación de las vías de reparación del ADN. Este proceso incrementa significativamente la frecuencia de mutaciones somáticas, un paso esencial en la progresión tumoral.

5. Angiogénesis

La microbiota también puede inducir la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo cual es crucial para el crecimiento y la diseminación tumoral. Algunas bacterias estimulan la producción de factores angiogénicos como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) modulando las vías inflamatorias o metabólicas en el microambiente tumoral. 

6. Otros mecanismos

Mecanismos adicionales incluyen la supresión de la respuesta inmune, la alteración del metabolismo de carcinógenos exógenos y endógenos, la producción de metabolitos dañinos como ácidos biliares secundarios o aminas, y la interferencia directa con la apoptosis y la senescencia celular.

Asociaciones entre microorganismos específicos y cánceres humanos

En las últimas décadas, la investigación ha identificado asociaciones claras entre ciertas bacterias y el desarrollo de tumores en órganos específicos:

Helicobacter pylori y adenocarcinoma gástrico/linfoma MALT: La infección crónica por H. pylori es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de adenocarcinoma gástrico y linfoma MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa). La bacteria induce gastritis crónica que puede progresar hacia atrofia, metaplasia y, finalmente, cáncer. 

Salmonella typhi y cáncer de vesícula biliar: Las infecciones crónicas por S. typhi, especialmente en portadores asintomáticos, se han asociado con un mayor riesgo de carcinoma de vesícula biliar. El organismo puede persistir en la vesícula, facilitando un ambiente inflamatorio y liberando toxinas con potencial mutagénico. 

Ruminococcaceae y Bacteroides spp. en carcinoma hepatocelular: Una disbiosis caracterizada por el aumento de ciertas familias bacterianas como Ruminococcaceae y el género Bacteroides spp. se ha relacionado con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular, probablemente por la producción de metabolitos proinflamatorios, la alteración de los ácidos biliares y la promoción de inflamación hepática crónica. 

Otras asociaciones descritas

Los avances en el estudio del microbioma han hecho posible identificar otras correlaciones clínico-patológicas de gran relevancia:

• Fusobacterium nucleatum y cáncer colorrectal: Esta bacteria está enriquecida en los tejidos tumorales del colon y ha estado directamente implicada en la promoción de la inflamación local, la evasión inmune y la resistencia a la apoptosis en células tumorales.
• Streptococcus bovis y cáncer de colon: La presencia de S. bovis en la sangre (bacteriemia) está estrechamente relacionada con un mayor riesgo de neoplasias colorrectales, debido a su capacidad para inducir inflamación y alterar la integridad de la barrera mucosa.
• Virus y parásitos: Aunque el foco principal de este texto es la microbiota bacteriana, es importante mencionar que virus como el virus del papiloma humano (VPH) en el cáncer de cuello uterino, el virus de Epstein-Barr en varios linfomas, y los virus de la hepatitis B y C en el carcinoma hepatocelular, tienen una interacción compleja con la microbiota local y sistémica.

En conclusión, el estudio de la microbiota intestinal ya no es una hipótesis emergente, sino una realidad científica que está redefiniendo los pilares de la prevención, el diagnóstico temprano y la oncología de precisión. El verdadero desafío clínico actual radica en estandarizar la caracterización de estos perfiles microbianos para diseñar intervenciones terapéuticas a medida, desde la modulación dietética avanzada hasta el uso de probióticos modificados y el trasplante de microbiota fecal.

Para los profesionales de la salud, este escenario exige integrar la salud intestinal en la evaluación del riesgo oncológico; para el público general, representa una poderosa razón para cuidar activamente el ecosistema interno a través del estilo de vida.

Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher: el misterio de los niños cuya mielina nunca llegó a formarse

De una familia alemana del siglo XIX al descubrimiento de un gen esencial para el funcionamiento del cerebro.

1. Los ojos que revelaron una enfermedad desconocida (1885)

A finales del siglo XIX, cuando la neurología apenas comenzaba a descifrar las enfermedades hereditarias del sistema nervioso, un médico alemán realizó una observación que terminaría dando nombre a una de las leucodistrofias más singulares de la medicina. En 1885, Friedrich Pelizaeus describió cinco niños varones pertenecientes a una misma familia que presentaban una combinación desconcertante de síntomas neurológicos: movimientos oculares involuntarios o nistagmo, alteraciones de la coordinación, retraso del desarrollo motor y espasticidad progresiva. Aquellos niños tenían dificultades para controlar sus movimientos y algunos nunca llegaron a caminar de manera independiente. Sin disponer de resonancia magnética, estudios genéticos ni técnicas avanzadas de neuroimagen, Pelizaeus comprendió que no se encontraba ante simples casos aislados de parálisis infantil. El elemento decisivo estaba en la historia familiar: los afectados pertenecían a distintas generaciones y existía un patrón de transmisión que sugería una alteración hereditaria. La enfermedad parecía afectar preferentemente a los varones y transmitirse a través de la línea materna. Su publicación abrió una nueva perspectiva sobre los trastornos infantiles de la sustancia blanca cerebral, aunque todavía faltaba descubrir qué estructura neurológica estaba alterada. Hoy sabemos que la clave residía en la mielina, la envoltura rica en lípidos y proteínas que permite una conducción rápida y eficiente de los impulsos nerviosos. Pelizaeus había reconocido clínicamente una enfermedad cuya explicación molecular tardaría más de un siglo en conocerse. 

2. Ludwig Merzbacher y el sorprendente cerebro de aspecto atigrado (1910)

Veinticinco años después, el neuropatólogo alemán Ludwig Merzbacher retomó la investigación de aquella familia y proporcionó la pieza anatómica que faltaba para comprender el trastorno. En 1910 publicó un estudio que ampliaba considerablemente las observaciones originales: la genealogía comprendía ya catorce personas afectadas, incluidos doce varones y dos mujeres, todos descendientes de una antepasada común. La ausencia de transmisión de padre a hijo reforzaba la sospecha de una enfermedad ligada al cromosoma X. Sin embargo, el hallazgo más trascendental surgió del examen histopatológico del tejido cerebral. Mediante técnicas de tinción de la mielina, Merzbacher observó que gran parte de la sustancia blanca carecía del revestimiento mielínico esperado. En lugar de una distribución uniforme, aparecían pequeñas áreas de mielina relativamente conservada entre extensas regiones deficientemente mielinizadas. Esta disposición originaba un característico aspecto atigrado o piel de leopardo, que se observa en la RM del cerebro, convertido posteriormente en una referencia clásica de la neuropatología. El descubrimiento permitió relacionar las alteraciones motoras y oculares con un defecto profundo del desarrollo de la mielina del sistema nervioso central. A diferencia de las enfermedades en las que una mielina previamente formada se destruye, aquí el problema fundamental era su formación insuficiente, fenómeno denominado hipomielinización. La combinación de la descripción clínica de Pelizaeus y los hallazgos anatomopatológicos de Merzbacher dio origen al nombre de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Sus trabajos constituyeron un ejemplo extraordinario del valor de unir la observación del paciente, la genealogía familiar y el estudio microscópico del cerebro. 

3. El descubrimiento del gen PLP1: cuando el problema está en las instrucciones de la mielina

El verdadero salto hacia la comprensión molecular de esta enfermedad llegó a finales del siglo XX, cuando la neurogenética identificó alteraciones en el gen PLP1, localizado en el cromosoma X. Este gen contiene las instrucciones para fabricar la proteína proteolipídica 1 y su isoforma DM20, componentes fundamentales de la mielina del sistema nervioso central. La mielina es producida por los oligodendrocitos, células especializadas que envuelven los axones y facilitan la transmisión de los impulsos nerviosos. Cuando el funcionamiento de PLP1 se altera, la formación y el mantenimiento de esta envoltura pueden verse comprometidos, provocando manifestaciones neurológicas de gravedad variable. Uno de los descubrimientos más sorprendentes fue comprobar que tener una copia adicional del gen puede resultar más perjudicial que perder completamente su función. Las duplicaciones de PLP1 constituyen la alteración genética más frecuente y suelen asociarse a la forma clásica de la enfermedad, mientras que determinadas variantes con pérdida completa de función pueden producir fenotipos relativamente más leves, aunque con posible afectación del sistema nervioso periférico. Esta aparente paradoja refleja la importancia del equilibrio en la producción de proteínas esenciales para los oligodendrocitos. La enfermedad afecta principalmente a varones, pero las mujeres también pueden presentar manifestaciones clínicas, especialmente en determinadas circunstancias genéticas. Actualmente, la resonancia magnética cerebral permite reconocer patrones de hipomielinización, mientras que los estudios moleculares identifican duplicaciones, deleciones y variantes patogénicas de PLP1. Lo que comenzó como la observación de unos ojos que temblaban terminó revelando uno de los mecanismos fundamentales de la formación de la sustancia blanca cerebral. 

4. Del diagnóstico histórico a la esperanza de reconstruir la mielina

Más de ciento cuarenta años después de la primera descripción de Pelizaeus, la enfermedad que lleva su nombre continúa representando un importante desafío para la neuropediatría y la investigación de las leucodistrofias. Sus manifestaciones comprenden un amplio espectro clínico, desde formas congénitas graves, con hipotonía, nistagmo precoz y dificultades motoras importantes, hasta variantes de evolución más lenta, en las que algunos pacientes conservan diferentes grados de autonomía. Aunque todavía no existe un tratamiento curativo establecido, los avances en rehabilitación, fisioterapia, control de la espasticidad, nutrición y atención multidisciplinar permiten mejorar la funcionalidad, prevenir complicaciones y favorecer la calidad de vida. Sin embargo, la verdadera revolución podría llegar de las nuevas estrategias de medicina molecular. Entre ellas destacan los oligonucleótidos antisentido, diseñados para reducir la expresión excesiva del gen PLP1, particularmente relevante en pacientes con duplicaciones. Los resultados experimentales en modelos animales han demostrado mejoras significativas en la supervivencia y la mielinización, y esta estrategia ha progresado hacia la investigación clínica en humanos. También se han estudiado trasplantes de células precursoras capaces de originar oligodendrocitos, aunque todavía sin demostrar una eficacia clínica suficiente para incorporarlos al tratamiento habitual. Estas aproximaciones siguen siendo experimentales y requieren confirmar su seguridad y eficacia. El legado de Friedrich Pelizaeus y Ludwig Merzbacher trasciende así el descubrimiento de una enfermedad rara: representa la transformación de una observación clínica familiar en un conocimiento profundo de la biología neuronal. Su historia recuerda que, en ocasiones, los avances más extraordinarios de la medicina comienzan con una pregunta aparentemente sencilla: ¿por qué unos niños de la misma familia presentan los mismos movimientos oculares anormales? 

Hepatotoxicidad por Pembrolizumab y Axitinib: Guía Completa de Manejo según CTCAE

 

Figura 1. Algoritmo clínico para el manejo de la hepatotoxicidad asociada a la combinación de Pembrolizumab y Axitinib. El esquema detalla las pautas de actuación, interrupción de dosis y tratamiento inmunosupresor según la gravedad de la elevación de transaminasas basada en los criterios CTCAE, así como el protocolo de monitoreo analítico y los principales síntomas de alarma para el paciente.

La combinación de pembrolizumab y axitinib presenta una tasa significativamente más alta de toxicidad hepática en comparación con el uso de cada medicamento por separado. A continuación, se detallan los aspectos clave de su hepatotoxicidad, mecanismos, manejo y consideraciones farmacológicas: 

1. ¿Cuál es más hepatotóxico?

Cuando se analiza el perfil de monoterapia, ambos medicamentos tienen un potencial hepatotóxico bajo a moderado, pero con naturalezas muy distintas: 

• Pembrolizumab (monoterapia) causa hepatitis inmunomediada en aproximadamente el 0.7% - 2% de los pacientes.
• Axitinib (monoterapia) suele asociarse con elevaciones transitorias y leves de las transaminasas, siendo calificado históricamente como un agente hepatotóxico sospechoso pero infrecuente de forma aislada. 

Sin embargo, la combinación es el verdadero factor crítico: al unirse, el riesgo se potencia de forma sinérgica. Clínicamente, ante una elevación grave de transaminasas, pembrolizumab suele considerarse el principal causante de la lesión inmunomediada grave y persistente, mientras que axitinib actúa como un desencadenante metabólico directo o cofactor inflamatorio. 

2. Mecanismo de hepatotoxicidad

• Pembrolizumab (Hepatotoxicidad Indirecta / Inmunomediada): Al ser un inhibidor de puntos de control inmunitario (anti-PD-1), bloquea la vía que frena a los linfocitos T. Esto provoca una pérdida de la tolerancia inmunológica del hígado, activando de forma descontrolada a las células T citotóxicas, las cuales atacan directamente a los hepatocitos sanos y liberan citoquinas proinflamatorias.
• Axitinib (Hepatotoxicidad Intrínseca / Idiosincrásica Metabólica): Como inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del VEGFR, su toxicidad se deriva de efectos citotóxicos celulares directos o de la formación de metabolitos reactivos durante su metabolismo hepático (vía CYP3A4), lo que genera estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en el tejido hepático. 

3. Frecuencia de la hepatotoxicidad

En los regímenes combinados de primera línea para el carcinoma de células renales avanzado, las anomalías en las pruebas de función hepática son muy frecuentes y severas: 

• Cualquier grado de aumento de transaminasas (ALT/AST): Se observa en un alto porcentaje de los pacientes.
• Hepatotoxicidad Grave (Grado 3 o 4): Afecta a un rango estimado entre el 20 % y el 22% de los pacientes que reciben la combinación.
• Elevación de ALT /AST ≥ 3 veces el límite superior normal (ULN): Ocurre en cerca del 29% de los casos, con una mediana de aparición de 84 días tras iniciar el tratamiento. 

4. Manejo basado en la gravedad 

A continuación un desglose de la conducta a seguir según los Criterios CTCAE: Terminología Común de Eventos Adversos. 

Grado 1 (ALT o AST > ULN hasta 3 x ULN): Se puede continuar con la terapia bajo estrecha vigilancia. Monitorear las enzimas hepáticas con mayor frecuencia (p. ej., cada semana). 

Grado 2 (ALT o AST > 3 x ULN hasta 5 x ULN):

• Interrumpir axitinib y suspender temporalmente pembrolizumab.
• Monitorear los niveles de transaminasas 2 a 3 veces por semana.
• Si no mejoran en pocos días o empeoran, considerar iniciar corticosteroides (prednisona 0.5–1 mg/kg/día). 

Grado 3 (Toxicidad Grave) (ALT o AST > 5 x ULN  hasta 20 x ULN)

Se alcanza cuando las transaminasas muestran una elevación significativa por encima del límite superior normal (ULN).

      →Acción Oncológica:

• Pembrolizumab: Suspender de forma permanente (en la mayoría de los protocolos de combinación, un Grado 3 inmunomediado descarta volver a usar el anti-PD-1 debido al alto riesgo de recaída grave).
• Axitinib: Interrumpir inmediatamente.

      →Tratamiento Médico:

• Iniciar de inmediato corticosteroides sistémicos por vía oral o intravenosa según criterio médico.
• Monitorear los niveles de transaminasas y bilirrubina de forma estricta según la indicación clínica.

     →Evolución y Descenso:

• Si las enzimas hepáticas disminuyen y se estabilizan, se inicia un descenso lento y gradual de los corticoides.
• Una vez resuelta la toxicidad, el oncólogo podría evaluar reintroducir únicamente el axitinib a una dosis reducida, manteniendo el pembrolizumab suspendido para siempre.

Grado 4 (Toxicidad Potencialmente Mortal) (ALT o AST > 20 x ULN)

Se alcanza cuando las transaminasas presentan una elevación severa que supera ampliamente los valores de referencia.

      →Acción Oncológica:

• Pembrolizumab: Suspender de forma permanente y definitiva.
• Axitinib: Suspender de forma permanente y definitiva (a diferencia del Grado 3, en el Grado 4 generalmente se contraindica el reinicio de cualquiera de los dos fármacos).

      →Tratamiento Médico:

• Hospitalización obligatoria e inmediata.
• Administración urgente de corticosteroides intravenosos.
• Monitoreo analítico frecuente de la función hepática, prestando extrema atención a los tiempos de coagulación y niveles séricos para descartar una falla hepática fulminante.

      →Falta de respuesta (Refractariedad):

• Si tras un periodo de evaluación bajo tratamiento con corticoides intravenosos los parámetros no mejoran, la hepatitis se considera refractaria.
• Se debe valorar la incorporación urgente de un inmunosupresor secundario según las guías clínicas. Nota: En hepatitis inmunomediadas está contraindicado el uso de infliximab por su propio riesgo de hepatotoxicidad.

5. Monitoreo longitudinal de la función hepática

El perfil analítico de control debe incluir: Alanina aminotransferasa (ALT), Aspartato aminotransferasa (AST) y Bilirrubina total/directa.

• Frecuencia estándar: Antes del inicio del tratamiento (línea base), antes de cada infusión de pembrolizumab (cada 3 o 6 semanas) y al menos de forma mensual durante todo el tratamiento con axitinib.
• Frecuencia intensificada: Ante cualquier elevación leve (Grado 1) o síntomas compatibles (náuseas, fatiga, ictericia), el monitoreo debe espaciarse a 1 o 2 veces por semana hasta la estabilización o resolución del cuadro. 

6. Consideraciones Dietéticas

El objetivo es disminuir la carga de filtración del hígado y evitar infecciones oportunistas debido a la inmunosupresión si se requieren esteroides. 

• Alimentos permitidos: Proteínas magras (pollo, pescado cocido), carbohidratos complejos de fácil digestión (arroz, avena), frutas y verduras siempre bien lavadas y preferiblemente cocidas, e hidratación abundante con agua purificada.
• Alimentos a evitar: Alcohol (estrictamente prohibido), alimentos grasos, fritos o ultraprocesados, carnes crudas o términos medios, mariscos crudos (alto riesgo de infecciones bacterianas/virales hepáticas) y alimentos con exceso de sal. Evitar el pomelo (toronja) y sus jugos, ya que inhiben fuertemente el CYP3A4 e incrementan peligrosamente los niveles de axitinib en sangre.

7. Medicamentos y suplementos a evitar

• Hepatotóxicos comunes: Evitar dosis elevadas de paracetamol (acetaminophen), el uso crónico de AINEs (como ibuprofeno o diclofenaco), y antibióticos si no son estrictamente recetados.
• Inhibidores/Inductores potentes de CYP3A4: Medicamentos como el ketoconazol, claritromicina o rifampicina alteran drásticamente la depuración de axitinib.
• Herbolaria y suplementos: Suspender el uso de medicina herbal, extractos de plantas (como el té verde concentrado, la hierba de San Juan o la Kava Kava) debido a su vinculación documentada con el daño hepático tóxico (DILI). 
• Alopurinol: Precaución extrema / Considerar alternativa. El alopurinol es inherentemente hepatotóxico en pacientes susceptibles. Además, estudios farmacológicos señalan que el alopurinol podría disminuir el metabolismo de axitinib, aumentando el riesgo de toxicidad de este último. Si el paciente presenta transaminitis durante la terapia oncológica, el alopurinol suele ser uno de los primeros fármacos no esenciales en suspenderse o sustituirse.

8. Estudios clínicos relevantes

El estudio clave que validó esta combinación es el KEYNOTE-426:

• Este ensayo clínico de Fase III evaluó pembrolizumab + axitinib como terapia de primera línea frente a sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales avanzado.
• Demostró una supervivencia global significativamente superior, pero reveló la tasa del ~22% de eventos hepáticos graves de Grado 3/4.
• El análisis de seguimiento de este estudio demostró que con la interrupción oportuna del tratamiento y el uso de corticoides en el 57% de los afectados, el 96% de los pacientes logró una recuperación hepática completa en una mediana de 15 días, validando que el algoritmo de manejo actual es altamente efectivo si se aplica con rapidez. 

Histotripsia: la revolución del ultrasonido que destruye tumores sin tocar el cuerpo

La histotripsia es una tecnología novedosa, no invasiva y no térmica de ablación que utiliza ultrasonidos enfocados para destruir mecánicamente el tejido objetivo. 

A continuación, se presenta una visión general de su estado regulatorio, mecanismo de acción, aplicaciones clínicas y perfil de seguridad.

Autorización de la FDA

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la histotripsia en octubre de 2023. Específicamente, la FDA aprobó el Sistema Edison® fabricado por HistoSonics para la destrucción mecánica no invasiva de tumores hepáticos. 

Cómo funciona

A diferencia de los métodos tradicionales de ablación (como la ablación por radiofrecuencia o microondas), que dependen del calor o la radiación, la histotripsia se basa completamente en la cavitación acústica: 

1. Pulsos de ultrasonido enfocados: Las ondas acústicas de alta intensidad se enfocan con precisión sobre el tejido tumoral objetivo mediante un brazo transductor robótico bajo guía de ultrasonido en tiempo real. 

2. Formación de nubes de microburbujas: Las amplitudes negativas de presión de las ondas de ultrasonido superan el umbral de las nanoburbujas de gas presentes naturalmente en el tejido, lo que provoca que se expandan rápidamente y colapsen violentamente (implosionen) en microsegundos. 

3. Licuefacción mecánica: El estrés, los microchorros y las ondas de choque generadas por la implosión de la nube de burbujas alteran las membranas y esqueletos celulares, licuando las células tumorales en restos celulares sin generar calor significativo.

4. Limpieza natural: El sistema inmunitario del cuerpo procesa y elimina de forma natural el líquido inofensivo sobrante durante varias semanas. Debido a que la matriz extracelular, los grandes vasos sanguíneos y los conductos biliares poseen mayor resistencia mecánica, normalmente se salvan durante el proceso. 

Indicaciones

Actualmente, la histotripsia está indicada por la FDA y está disponible comercialmente exclusivamente para tumores hepáticos. Los candidatos clínicos ideales incluyen: 

1. Tumores hepáticos primarios (por ejemplo, carcinoma hepatocelular [HCC] o colangiocarcinoma).

2. Tumores hepáticos metastásicos (por ejemplo, cáncer que se ha extendido al hígado desde el colon, recto, mama o páncreas).

3. Características tumorales: Normalmente se recomienda para pacientes con ≤ 3 tumores, cada uno de los cuales mide < a 4 cm.

4. Ventaja anatómica: Especialmente indicada para tumores situados cerca de vasos sanguíneos vitales o conductos biliares, donde la ablación térmica (calor) supone un alto riesgo de daño colateral. 

Contraindicaciones y barreras arquitectónicas

Aunque existen pocas contraindicaciones biológicas formales para el procedimiento en sí, límites técnicos claros limitan la selección de pacientes: 

• Limitaciones de la ventana acústica: El tumor objetivo debe ser visible mediante ultrasonidos y accesible dentro del envolvente de tratamiento validado del dispositivo. Las estructuras superyacentes que reflejan o bloquean las ondas de ultrasonido—como huesos, tejido pulmonar o gas en exceso intestinal—impiden un tratamiento seguro. 
• Incapacidad para someterse a anestesia: Debido a que el procedimiento requiere que el paciente permanezca completamente quieto bajo anestesia general para controlar la respiración, las personas médicamente no aptas para anestesia no pueden someterse al procedimiento. 

Efectos secundarios y riesgos

La histotripsia ha demostrado un perfil de seguridad favorable con una baja tasa de complicaciones mayores (alrededor del 1%). 

Efectos secundarios comunes y leves:

• Dolor/molestia procedimental o abdominal
• Fiebre
• Reacciones leves a la anestesia general 

Riesgos raros y graves:

• Sangrado localizado o hematoma
• Infección o formación de abscesos
• Trombosis vascular (coágulos sanguíneos) 

Ensayos clínicos publicados

La seguridad y eficacia fundamentales de la histotripsia han sido evaluadas en varios ensayos clínicos emblemáticos:

• #HOPE4LIVER (brazos de EE. UU. y Europa): Estos ensayos clínicos multicéntricos de fase I/II clave evaluaron la seguridad y eficacia técnica del Sistema Edison en pacientes con tumores hepáticos primarios o metastásicos. El ensayo cumplió sus criterios principales de seguridad y eficacia, demostrando una tasa de éxito técnico de aproximadamente el 85% al 95,5%, lo que sustentó directamente la aprobación de la FDA en 2023.
• Ensayo THERESA: Un estudio clínico en fase temprana realizado en Europa que estableció datos iniciales de seguridad y viabilidad para la ablación mecánica no invasiva de tumores hepáticos.
• Post-Clearing & Estudios del Mundo Real: La primera base de datos internacional multicéntrica masiva evaluó a 295 pacientes con 510 tumores hepáticos en 18 centros. Confirmó una excelente seguridad en el mundo real, con solo un 5,2% de los pacientes experimentando algún tipo de evento adverso y ninguno requiriendo intervenciones secundarias para complicaciones. 

Nota: Actualmente se están realizando ensayos clínicos activos para ampliar el uso de la histotripsia a otros órganos, incluidos los riñones (HOPE4KIDNEY), el páncreas y el cerebro. 

El cerebro que olvidó las palabras: Arnold Pick y el descubrimiento de una demencia diferente

La historia de un médico que, en 1892, descubrió que la pérdida del lenguaje y las transformaciones de la personalidad podían esconder una destrucción selectiva del cerebro.

Arnold Pick: el médico que buscaba la anatomía de la mente

A finales del siglo XIX, la medicina europea se enfrentaba a un desconcertante misterio. Algunos pacientes comenzaban a perder progresivamente su capacidad para hablar, controlar sus impulsos o comportarse socialmente, mientras otras facultades mentales permanecían relativamente conservadas. Estas alteraciones solían atribuirse a la demencia senil o a enfermedades psiquiátricas poco comprendidas.

En este escenario destacó Arnold Pick, nacido en 1851 en Moravia, entonces perteneciente al Imperio austrohúngaro. Formado en la prestigiosa Universidad de Viena, desarrolló gran parte de su carrera en Praga, donde alcanzó reconocimiento como profesor de psiquiatría y especialista en trastornos del lenguaje.

Pick estaba convencido de que las alteraciones mentales no podían comprenderse únicamente mediante la observación de la conducta. Era necesario investigar también las estructuras cerebrales responsables de cada función.

Su método combinaba dos procedimientos fundamentales: estudiar minuciosamente a los pacientes durante su enfermedad y examinar sus cerebros después del fallecimiento. Buscaba así establecer relaciones entre los síntomas observados y las lesiones anatómicas.

Le interesaban especialmente las afasias, trastornos que dificultan la comprensión o expresión del lenguaje. ¿Por qué algunas personas perdían las palabras mientras conservaban otras capacidades intelectuales?

Esta pregunta orientó sus investigaciones y le permitió reconocer que determinadas regiones cerebrales podían degenerar de manera selectiva.

En 1892, sus observaciones culminaron en una publicación que contribuiría decisivamente al conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas.

Pick comenzaba a demostrar que no todas las demencias destruían el cerebro de la misma manera. 

August H.: el paciente que reveló el secreto de las palabras

El descubrimiento más importante de Arnold Pick comenzó con la observación de un hombre de 71 años, conocido en la literatura médica como August H., que presentaba un deterioro progresivo de sus capacidades mentales.

Durante aproximadamente dos años, el paciente había experimentado cambios cognitivos y conductuales, episodios de irritabilidad y dificultades cada vez mayores para comunicarse. En las fases avanzadas apareció una afasia intensa que comprometía gravemente su lenguaje.

Pick estudió aquella evolución con especial interés. La gravedad de las alteraciones lingüísticas sugería que el deterioro no afectaba de forma uniforme a todas las funciones cerebrales.

La respuesta llegó después del fallecimiento del paciente, cuando pudo examinar su cerebro.

En lugar de encontrar exclusivamente una atrofia cerebral generalizada, observó una pérdida de tejido especialmente acusada en el lóbulo temporal izquierdo, una región estrechamente relacionada con el procesamiento del lenguaje.

Aquella asimetría resultaba extraordinariamente reveladora. La localización del daño anatómico ofrecía una explicación para el predominio de las dificultades lingüísticas que había observado durante la vida del enfermo.

El 23 de abril de 1892 publicó el caso en Prager Medizinische Wochenschrift. Su trabajo establecía una importante correlación entre la afasia progresiva y la atrofia cortical localizada.

Posteriormente describió otros pacientes con alteraciones del lenguaje o de la conducta asociadas a lesiones temporales y frontales.

El descubrimiento no consistió en identificar una proteína o un microorganismo, sino en reconocer un patrón anatómico hasta entonces insuficientemente comprendido.

La gran aportación de Pick fue demostrar que la localización de la degeneración cerebral podía determinar qué capacidades humanas desaparecían primero. 

Alois Alzheimer y el descubrimiento de los misteriosos cuerpos de Pick

Aunque Arnold Pick había demostrado la relación entre la atrofia cerebral localizada y determinados trastornos cognitivos, todavía faltaba descubrir qué sucedía en el interior de las neuronas afectadas.

La respuesta llegó en 1911 gracias a otro gran protagonista de la neurología: Alois Alzheimer, conocido por sus investigaciones sobre la enfermedad que lleva su apellido.

Al estudiar microscópicamente cerebros con patrones de degeneración semejantes a los descritos por Pick, Alzheimer identificó alteraciones celulares características. Entre ellas destacaban unas inclusiones redondeadas presentes en el citoplasma neuronal y unas neuronas anormalmente hinchadas.

Aquellas estructuras serían conocidas posteriormente como cuerpos de Pick y células de Pick, respectivamente.

El hallazgo proporcionaba una nueva dimensión al descubrimiento original. La enfermedad no solo podía reconocerse mediante la distribución de la atrofia cerebral, sino también por determinadas alteraciones microscópicas.

En 1926, el neuropatólogo Hugo Spatz contribuyó a consolidar la denominación de enfermedad de Pick, en reconocimiento a las investigaciones iniciadas décadas antes.

Con el desarrollo de la biología molecular se descubrió que los cuerpos de Pick contienen agregados anormales de proteína tau, predominantemente de la variante denominada 3R, relacionada con el funcionamiento del citoesqueleto neuronal.

Actualmente, la enfermedad de Pick se considera una forma específica de degeneración lobular frontotemporal, definida por sus características neuropatológicas, y no un sinónimo de todas las demencias frontotemporales.

Arnold Pick falleció en 1924 sin conocer estos avances moleculares.

Su descubrimiento clínico había abierto una investigación que permitiría, décadas después, identificar una lesión característica en el interior de las neuronas. 

El legado de Pick: cuando la personalidad comienza a desaparecer

Más de un siglo después de las observaciones de Arnold Pick, su descubrimiento sigue siendo fundamental para comprender las enfermedades que afectan selectivamente a los lóbulos frontales y temporales.

Estas regiones intervienen en el lenguaje, la regulación emocional, la conducta social y la toma de decisiones. Su degeneración puede provocar cambios profundos en la personalidad antes de que aparezcan alteraciones importantes de la memoria.

Algunos pacientes desarrollan apatía, desinhibición, conductas repetitivas o modificaciones llamativas de sus hábitos alimentarios. Otros comienzan con dificultades progresivas para encontrar palabras, comprender su significado o expresarse correctamente.

Una peculiaridad de estas enfermedades es que pueden manifestarse durante la vida laboral activa, afectando profundamente a las relaciones familiares y sociales.

La medicina contemporánea dispone de herramientas que Pick no podía imaginar, como la resonancia magnética cerebral, los estudios metabólicos mediante PET y las técnicas neuropatológicas especializadas.

Estos procedimientos permiten identificar patrones de degeneración frontotemporal y mejorar el diagnóstico diferencial. Sin embargo, la confirmación específica de la enfermedad de Pick continúa dependiendo, en la práctica habitual, del estudio neuropatológico.

Aunque todavía no existe un tratamiento curativo, las intervenciones conductuales, la logopedia, el apoyo familiar y determinados tratamientos sintomáticos pueden mejorar la atención de los pacientes.

La investigación actual busca tratamientos dirigidos contra las alteraciones de la proteína tau, con la esperanza de modificar la progresión de la enfermedad.

El legado de Arnold Pick trasciende, por tanto, la descripción de una demencia particular.

Su aportación más duradera fue demostrar que, para comprender cómo desaparecen el lenguaje y la personalidad, primero debemos conocer qué regiones del cerebro están enfermando. 

El misterio del pecho ausente: Alfred Poland y el descubrimiento que tardó 121 años en comprenderse

Una historia de observación anatómica, curiosidad científica y redescubrimiento médico en el Londres del siglo XIX.

El joven estudiante que descubrió una anomalía extraordinaria

En el Londres de mediados del siglo XIX, cuando la medicina comenzaba a encontrar en la anatomía las respuestas a muchos de sus interrogantes, un joven estudiante estaba a punto de realizar una observación que acabaría vinculando su nombre a la historia de la cirugía.

Alfred Poland, nacido en Londres en 1822, inició su formación médica en el prestigioso Guy's Hospital, una institución que destacaba por sus estudios anatómicos y su actividad quirúrgica. Allí aprendió que el conocimiento del cuerpo humano exigía algo más que memorizar estructuras: era necesario observar cuidadosamente sus variaciones y reconocer cualquier detalle que se apartara de la normalidad.

En aquellos años, las disecciones de cadáveres constituían una herramienta fundamental para la enseñanza médica. Los estudiantes examinaban músculos, nervios, vasos sanguíneos y órganos, intentando comprender una anatomía que todavía guardaba numerosos secretos.

Fue precisamente durante una de aquellas exploraciones cuando Poland encontró una alteración sorprendente: un cadáver presentaba una importante ausencia de musculatura en uno de los lados del tórax.

Lo extraordinario del hallazgo no era únicamente la deformidad torácica, sino su asociación con anomalías en la mano del mismo lado.

Aquella observación, aparentemente limitada a una curiosidad anatómica, sería publicada en 1841 y acabaría convirtiéndose en una referencia histórica para comprender una rara malformación congénita.

Sin embargo, el joven Poland no podía imaginar que tendrían que transcurrir más de cien años antes de que su descripción recibiera el reconocimiento que hoy conserva. 

George Elt: el cadáver que reveló un secreto anatómico

La historia del síndrome de Poland está estrechamente vinculada a George Elt, un antiguo convicto de 27 años cuyo cadáver fue examinado en el Guy's Hospital de Londres.

En 1841, Alfred Poland, que todavía se encontraba en su etapa de formación, realizó una disección que reveló una anomalía poco habitual. Al levantar la piel del hemitórax izquierdo, descubrió que faltaban las porciones esternocostal del músculo pectoral mayor, mientras que el pectoral menor estaba completamente ausente.

La exploración reveló otras alteraciones musculares, entre ellas un desarrollo insuficiente del serrato anterior. Sin embargo, el hallazgo más significativo apareció al examinar la extremidad superior izquierda.

La mano de George Elt era más pequeña de lo habitual, presentaba anomalías en las falanges y algunos dedos estaban unidos mediante tejidos blandos, una malformación conocida como sindactilia. También constaba una limitación funcional que le impedía llevar normalmente el brazo izquierdo a través del pecho.

Poland documentó cuidadosamente estas alteraciones y publicó sus observaciones en Guy's Hospital Reports, bajo el título Deficiency of the Pectoral Muscles («Deficiencia de los músculos pectorales»).

Su descripción resultó extraordinariamente precisa. Había registrado en un mismo individuo dos anomalías aparentemente independientes: una importante malformación torácica y una alteración de la mano del mismo lado.

No obstante, Poland no llegó a establecer formalmente que ambas constituyeran un síndrome.

Su trabajo permaneció durante décadas como una descripción anatómica singular, sin alcanzar todavía la trascendencia clínica que adquiriría posteriormente. 

El descubrimiento olvidado que resurgió 121 años después

El hallazgo de Alfred Poland permaneció durante más de un siglo como una curiosidad anatómica recogida en los archivos del Guy's Hospital. Aunque otros médicos habían descrito alteraciones semejantes, todavía faltaba reconocer plenamente la relación clínica entre las malformaciones del tórax y de la mano.

En 1962, el cirujano plástico británico Patrick Clarkson se encontró con varios pacientes que compartían una característica sorprendente: presentaban alteraciones mamarias o pectorales acompañadas de deformidades en los dedos de la mano del mismo lado.

Intrigado por aquella asociación, Clarkson revisó publicaciones médicas antiguas y encontró la descripción realizada por Alfred Poland en 1841.

Lo más extraordinario ocurrió cuando consiguió localizar en el museo anatómico del hospital la pieza de la mano que Poland había disecado y conservado más de un siglo antes. Aquella preparación constituía un testimonio físico de la observación original y permitía reconocer las anomalías digitales asociadas a la deformidad torácica.

Clarkson comprendió que ambas alteraciones podían formar parte de una misma entidad congénita y publicó sus observaciones utilizando la denominación Poland's syndactyly, que posteriormente daría paso al término síndrome de Poland.

Curiosamente, investigaciones históricas modernas han identificado descripciones anteriores, incluida una presentada en París en 1803. Por tanto, Alfred Poland no fue el primer médico que observó anomalías semejantes, aunque su publicación adquirió una importancia decisiva para el reconocimiento posterior del síndrome.

Así, el trabajo de un estudiante del siglo XIX, recuperado por un cirujano del siglo XX, terminó convirtiéndose en un ejemplo de cómo el conocimiento médico puede permanecer olvidado durante generaciones antes de revelar toda su trascendencia. 

De una disección anatómica a la cirugía reconstructiva moderna

La observación de Alfred Poland abrió el camino al reconocimiento de una malformación congénita caracterizada principalmente por el desarrollo insuficiente o la ausencia de la porción esternocostal del músculo pectoral mayor. Puede acompañarse de alteraciones mamarias, costales y de la extremidad superior del mismo lado, aunque no todos los pacientes presentan deformidades en la mano.

Con el avance de la embriología surgieron diferentes explicaciones sobre su origen. Una de las hipótesis más aceptadas propone una alteración transitoria del aporte sanguíneo de la región subclavia durante las primeras semanas del desarrollo embrionario. Sin embargo, este mecanismo no está demostrado en todos los casos y la causa exacta continúa investigándose.

Actualmente, el diagnóstico se fundamenta en la exploración clínica, complementada cuando es necesario por ecografía y otras técnicas de imagen.

La cirugía reconstructiva ha ampliado considerablemente las posibilidades de tratamiento. Los defectos torácicos pueden corregirse mediante transferencias musculares, injertos de grasa o implantes personalizados, mientras que las malformaciones digitales pueden requerir intervenciones para mejorar la función de la mano. El tratamiento se individualiza, ya que no todos los afectados necesitan cirugía.

Alfred Poland falleció en 1872, sin conocer la repercusión que alcanzaría su descripción. Su legado, sin embargo, continúa presente en la medicina contemporánea.

La historia del síndrome que lleva su apellido demuestra que un descubrimiento científico no siempre comienza con una gran teoría. A veces nace simplemente de observar aquello que otros no habían sabido relacionar.

Una disección en 1841, una publicación rescatada en 1962 y una enfermedad que todavía hoy recuerda el valor de la observación médica. 

Bacteroides uniformis: el "fármaco" vivo de nuestro intestino que reduce el colesterol

Un estudio histórico publicado en Nature (octubre de 2026) por investigadores de la Universidad Sun Yat-sen descubrió que Bacteroides uniformis está significativamente agotado en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Cuando los investigadores administraron esta bacteria a ratones alimentados con una dieta alta en grasas, se redujo la placa arterial entre aproximadamente un 33% y un 50%, se redujo el colesterol total y el colesterol LDL ("malo") y disminuyó la inflamación vascular. 

Mecanismos de acción y similitud con las estatinas

El mecanismo subyacente es muy específico y estructuralmente se asemeja a una intervención farmacéutica:

• Producción de Ácido Pentadecanoico (PA): B. uniformis actúa como una microfábrica biológica, secretando ácido pentadecanoico (PA), un ácido graso saturado de cadena impar de 15 carbonos. 
• Inhibición directa de la HMG-CoA reductasa: La PA actúa como un inhibidor directo y competitivo de la HMG-CoA reductasa (hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa), la misma enzima hepática que es dirigida por las estatinas. Aunque la PA bloquea esta enzima aproximadamente 300 veces más débilmente que las estatinas farmacéuticas, se produce de forma continua en el intestino. 
• Regulación alcista de los receptores LDL: Al inhibir la síntesis de colesterol dentro de las células hepáticas, la bacteria desencadena un bucle de retroalimentación celular  de la vía SREBP2 (del inglés, Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2). Esto provoca que el hígado aumente la expresión de los receptores LDL, que extraen activamente el colesterol LDL circulante del torrente sanguíneo para eliminarlo. 
• Mecanismos secundarios: Más allá de la PA, las  especies de Bacteroides reducen el colesterol al convertirlo en coprostanol (que no puede ser fácilmente absorbido por el intestino) y producir ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) que regulan aún más el metabolismo lipídico. 

 Cómo aumentar el Bacteroides uniformis en el intestino

Aunque B. uniformis aún no está ampliamente disponible como suplemento probiótico comercial e independiente, puedes modificar estratégicamente tu dieta y estilo de vida para aumentar su abundancia natural en tu microbiota.

1. Dirigirse a fibras dietéticas específicas (prebióticos)

Las especies de Bacteroides prosperan con carbohidratos complejos e indigeribles.

• Arabinogalactanos y beta-glucanos: Se encuentran en abundancia en avena, cebada, setas (como los shiitake) y equinácea.
• Inulina y fructooligosacáridos (FOS): Excelentes fuentes de combustible que se encuentran en la raíz de achicoria, las alcachofas de Jerusalén, ajo, cebolla, puerro y espárragos.

2. Consume alimentos ricos en C15:0 (ácido pentadecanoico)

Puedes consumir directamente los ácidos grasos beneficiosos producidos por las bacterias.

• Productos lácteos enteros: Con moderación, la mantequilla alimentada con pasto, la leche entera y los quesos tradicionales contienen naturalmente trazas de ácido pentadecanoico.

3. Enfoque en los polifenoles

Los compuestos polifenólicos modulan el entorno intestinal para favorecer a los Bacteroidetes beneficiosos  frente a las bacterias patógenas. 

• Integra té verde, cacao negro, arándanos y uvas rojas en tu dieta.

4. Interacciones con medicamentos

• Estatinas: Curiosamente, los estudios muestran que tomar estatinas con receta (como atorvastatina o rosuvastatina) en realidad desplaza el entorno intestinal para aumentar la abundancia del  género Bacteroides, creando potencialmente un bucle sinérgico con tu microbiota nativa. 

 Recomendaciones y perspectivas clínicas

• Reconocer las limitaciones: Aunque el  estudio de Nature mapeó datos metagenómicos humanos, los ensayos terapéuticos se realizaron en ratones. La validación clínica en humanos sigue siendo necesaria antes de  que B. uniformis pueda prescribirse como tratamiento estandarizado para la dislipidemia. 
• No sustituyas la terapia actual: Si actualmente te recetan estatinas u otros medicamentos para reducir los lípidos, no dejes de tomarlos en favor de alteraciones de la microbiota.
• Consulta a un especialista: Habla con tu gastroenterólogo o cardiólogo sobre la incorporación de perfiles de fibras prebióticas en tu estilo de vida para complementar tu plan cardiovascular actual.

El termo azul: el peligroso viaje que llevó el Ébola a Europa.

En septiembre de 1976, un avión comercial de la aerolínea Sabena despegó desde Kinshasa con destino a Bruselas. Entre el equipaje y los objetos cotidianos de los pasajeros, viajaba un objeto insólito que hoy habría desatado una alerta biológica internacional: un termo de plástico azul, de los que se usan habitualmente para mantener caliente el café.

En su interior no había bebida, sino muestras de sangre altamente infecciosas pertenecientes a una monja misionera que acababa de fallecer a causa de una misteriosa fiebre hemorrágica en la aldea de Yambuku.

Viajando sin custodias especiales, metido entre hielo que se derretiría a mitad del trayecto y protegido apenas por unos viales de vidrio propensos a romperse, aquel termo completó un viaje transcontinental que rozó la catástrofe. Esta es la increíble —y por momentos terrorífica— historia de cómo el virus del Ébola llegó a un laboratorio de Amberes en un termo de café, y de cómo un grupo de jóvenes científicos descubrió que se enfrentaba a un enemigo biológico completamente nuevo.

Quién lo identificó por primera vez

El virus fue co-descubierto e aislado por un equipo de investigadores del Instituto de Medicina Tropical de Amberes en Bélgica, entre los que destacaban los jóvenes microbiólogos Peter Piot y Guido van der Groen, junto con el director del laboratorio Stefaan Pattyn. 

Poco después, la categorización formal y la confirmación de que se trataba de un patógeno completamente nuevo (y no de una cepa del ya conocido virus de Marburgo) fue ratificada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Estados Unidos, liderados por el virólogo Frederick A. Murphy. 

Dónde fue descrito

El virus fue descrito inicialmente a partir de muestras de sangre pertenecientes a una monja misionera flemática (fallecida en la clínica Ngaliema de Kinshasa) que se enviaron a Amberes. Su estructura morfológica ("en forma de filamento o gusano gigante") se observó mediante microscopía electrónica en los laboratorios de Amberes. 

Los hallazgos científicos detallados y la descripción formal de la epidemia se publicaron a nivel internacional en una serie de artículos de la revista médica The Lancet en 1977. El patógeno se bautizó como "virus del Ébola" por el río Ébola, cercano a Yambuku, para evitar estigmatizar el nombre de la aldea.

Dificultades en el transporte de la muestra (Zaire a Bruselas/Amberes)

El traslado de la muestra biológica en septiembre de 1976 se realizó en condiciones que hoy se considerarían extremadamente temerarias e improvisadas debido a la falta de protocolos para patógenos de nivel de bioseguridad 4:

• Embalaje precario: El médico en Zaire colocó los viales de vidrio con la sangre infectada dentro de un termo de plástico azul común para café, cubiertos simplemente con hielo para mantenerlos fríos. 
• Rotura del material: El hielo se derritió durante el trayecto. Debido a los golpes del viaje, uno de los tubos de vidrio se rompió en el interior del termo, mezclando la sangre infectada con el agua del deshielo y creando una "sopa roja" altamente contagiosa. 
• Vuelo comercial sin custodia: El termo se envió desde Kinshasa a Bélgica a bordo de un avión de pasajeros comercial de la aerolínea Sabena, transportado como equipaje de mano o encargo ordinario a través del propio piloto, sin ningún tipo de advertencia sobre la letalidad de su contenido. 
• Falta de bioseguridad al abrirlo: Al llegar a Amberes el 29 de septiembre, los científicos abrieron el termo dañado y manipulado sobre una mesa de laboratorio estándar utilizando únicamente guantes de látex y protección básica para la tuberculosis o la salmonela, totalmente expuestos a un contagio masivo por accidente. 

Las 5 jeringas de Yambuku: cómo se descubrió el origen del Ébola.

El virus del Ébola se identificó por primera vez en septiembre de 1976 tras un brote de fiebre hemorrágica misteriosa en Yambuku, una aldea del norte de la República de Zaire (actual República Democrática del Congo). El brote original registró una tasa de mortalidad del 88%.

¿Cómo descubrieron que el virus se estaba propagando?

Los investigadores descubrieron el método de propagación en el Hospital de la Misión de Yambuku gracias a una minuciosa investigación epidemiológica realizada sobre el terreno en octubre de 1976. El equipo de científicos, del que formaba parte el médico belga Peter Piot, analizó las pautas del brote haciéndose tres preguntas clave: cuándo comenzó, dónde se concentraba y quiénes eran las víctimas. 

Los hallazgos clave que revelaron el misterio se estructuraron de la siguiente manera:

1. El misterio de las mujeres jóvenes

Al revisar los registros de defunciones y de la comunidad, los investigadores notaron un patrón demográfico inusual y alarmante: morían muchas más mujeres que hombres, y la inmensa mayoría de las víctimas eran mujeres de entre 20 y 30 años. En las epidemias naturales, la distribución suele ser más equitativa. 

2. El vínculo con la clínica prenatal

Al profundizar en el historial de esas mujeres jóvenes, descubrieron que casi todas tenían algo en común: estaban embarazadas o acababan de dar a luz, y todas habían asistido a las consultas de la clínica prenatal del hospital de la misión.

3. La regla de las 5 jeringas

El descubrimiento definitivo llegó al examinar las prácticas higiénicas del hospital. El personal de enfermería solo disponía de 5 jeringas y agujas de plástico en total cada mañana para atender a cientos de pacientes. Las jeringas no se esterilizaban entre usos; simplemente se enjuagaban de forma superficial en un recipiente con agua tibia que ni siquiera hervía. 

A las mujeres embarazadas de la clínica prenatal se les inyectaban de rutina complejos vitamínicos para el embarazo. El "paciente cero" oficial de la epidemia en Zaire, un profesor local llamado Mabalo Lokela, había acudido al hospital semanas antes con síntomas parecidos a la malaria y recibió una inyección. El virus se quedó en la aguja; a partir de ahí, cada inyección posterior actuó como una transmisión directa de sangre infectada a las venas de las pacientes sanas. 

La otra vía de propagación: Los entierros tradicionales

Además de las jeringas del hospital (que convirtieron al centro médico en el principal amplificador del virus), los científicos descubrieron una segunda vía de contagio en las aldeas circundantes: los rituales funerarios tradicionales. La costumbre local dictaba que los familiares debían lavar y preparar el cuerpo del fallecido. Como las víctimas del Ébola morían con una carga viral extrema en sus fluidos corporales y en la piel, las personas que asistían a los entierros se infectaban masivamente al tocar los cadáveres. 

Aprobaciones de la FDA en septiembre de 2026. Parte 3: Endocrinología, Metabolismo y Agentes de Soporte

 

La evolución de la práctica médica ambulatoria y hospitalaria exige el desarrollo continuo de herramientas que optimicen tanto el manejo metabólico crónico como la especificidad diagnóstica en entornos de alta complejidad. Las aprobaciones de la FDA en septiembre de 2026 en las áreas de endocrinología, metabolismo y soporte clínico reflejan esta doble necesidad. A través de innovaciones que reconfiguran la farmacocinética de terapias basales, alternativas que saltan barreras de transporte molecular en enfermedades huérfanas y radiofármacos de última generación, la incorporación de Onswik (insulin efsitora alfa-gobe), Emcitate (tiratricol), Pixclara (floretyrosine F 18) y el biosimilar Degevma (denosumab-adet) marca un hito en la eficiencia clínica. Este bloque examina los mecanismos moleculares y el impacto terapéutico que justifican la validación regulatoria de estas nuevas entidades.

Endocrinología, Metabolismo y Agentes de Soporte

1. Onswik (insulin efsitora alfa-gobe): Una nueva insulina basal de aplicación semanal aprobada para optimizar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. Consiste en una proteína de fusión que enlaza una variante de la insulina humana con una región Fc de inmunoglobulina IgG2 modificada. Esta fusión molecular reduce significativamente su aclaramiento mediado por receptores y extiende su vida media plasmática de manera sostenida, posibilitando un perfil farmacocinético plano y estable apto para una administración basal de frecuencia semanal.

2. Emcitate (tiratricol): El primer tratamiento específico aprobado para la tirotoxicosis periférica en pacientes con deficiencia de MCT8 (una rara enfermedad genética del transporte de hormonas tiroideas). Es un análogo de la hormona tiroidea de origen natural (ácido triyodotiroacético). Su relevancia radica en que es capaz de ingresar a las células cerebrales de forma independiente al transportador MCT8 (el cual está mutado en estos pacientes). Una vez dentro, se une a los receptores de hormona tiroidea beta (TRβ), suprimiendo la sobreproducción sistémica de T3 y resolviendo la tirotoxicosis periférica.

3. Pixclara (floretyrosine F 18): Agente de diagnóstico por imagen PET diseñado para ayudar a diferenciar el glioma recurrente o progresivo de los cambios tisulares causados por los propios tratamientos contra el cáncer. Es un derivado sintético de la tirosina marcado con Flúor-18 que actúa como un sustrato específico para los transportadores de aminoácidos LAT1 y LAT2. Su alta afinidad por estas proteínas sobreexpresadas en los gliomas permite la acumulación selectiva del radiofármaco en el tejido tumoral activo para su detección mediante tomografía por emisión de positrones (PET).

4. Degevma (denosumab-adet): Aprobado como medicamento biosimilar de Xgeva para prevenir complicaciones óseas en cánceres avanzados extendidos al hueso, tumores de células gigantes y la hipercalcemia maligna. Es un anticuerpo monoclonal humano biosimilar que posee el mismo mecanismo de acción que su fármaco de referencia (Xgeva). Se une con alta afinidad y especificidad al ligando RANKL, impidiendo su interacción con el receptor RANK en la superficie de los osteoclastos. Esto inhibe la maduración, función y supervivencia del osteoclasto, reduciendo la resorción ósea mediada por tumores en metástasis óseas.

Aprobaciones de la FDA en septiembre de 2026. Parte 2: Enfermedades Raras y Neurología

El campo de la neurología y el abordaje de las enfermedades raras han experimentado un avance paradigmático tras las recientes evaluaciones de la FDA en septiembre de 2026. La aprobación de nuevas entidades moleculares y oligonucleótidos representa un salto cualitativo hacia la medicina de precisión en patologías de alta complejidad neurodegenerativa y neuromuscular. A través de mecanismos altamente selectivos —que abarcan desde la degradación selectiva de ARNm transcritos mediante tecnología antisentido hasta la inhibición covalente de cascadas de señalización aberrantes—, fármacos como Zanvastro (zilganersen), Juvmo (tavapadon), Isembyld (apitegromab-mstn) y Atebrioz (zilurgisertib) reconfiguran el estándar de cuidado. En este apartado, analizamos los perfiles farmacodinámicos y las bases moleculares que sustentan la incorporación de estas terapias a la práctica clínica.

Enfermedades Raras y Neurología

1. Zanvastro (zilganersen): Se convirtió en el primer tratamiento aprobado para la enfermedad de Alexander (un trastorno neurológico genético raro), apto tanto para pacientes pediátricos como adultos. Es un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido contra el ARN mensajero de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). Al unirse al pre-ARNm de la GFAP, recluta la enzima RNasa H1 para escindir el híbrido ARN-ADN, degradando el transcrito y mitigando la síntesis y acumulación tóxica de la proteína en los astrocitos, el defecto patognomónico de la enfermedad de Alexander

2. Juvmo (tavapadon): Aprobado como una nueva alternativa terapéutica dirigida al control de los síntomas motores en adultos con la enfermedad de Parkinson. Actúa como un agonista parcial selectivo del receptor de dopamina D1 y D5. Al estimular de manera equilibrada y selectiva los receptores de la vía directa de los ganglios basales (a diferencia de los agonistas tradicionales dirigidos a D2/D3), optimiza el control motor con un menor riesgo potencial de inducir discinesias y fluctuaciones motoras drásticas en pacientes con Parkinson.

3. Isembyld (apitegromab-mstn): Terapia dirigida a los músculos aprobada para pacientes de 2 años en adelante con atrofia muscular espinal (AME) que ya reciben tratamientos dirigidos a SMN2. Es un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse selectivamente a la proforma de la miostatina (promiostatina y latente-miostatina) en el tejido muscular esquelético. Al bloquear la activación y maduración local de este regulador negativo del crecimiento muscular, previene la atrofia y promueve el incremento de la masa y fuerza muscular en pacientes con atrofia muscular espinal (AME).

4. Atebrioz (zilurgisertib): Aprobado para reducir las nuevas osificaciones heterotópicas en pacientes de 12 años o más con fibrodisplasia osificante progresiva (FOP). Es un inhibidor selectivo de la quinasa tipo receptor de activina 1 (ALK2 o ACVR1). Al unirse a este receptor de la superfamilia TGF-beta, detiene la cascada de señalización intracelular aberrante de las proteínas SMAD, impidiendo de forma directa el estímulo biológico que induce la osificación heterotópica en pacientes con FOP.

Aprobaciones de la FDA en septiembre de 2026. Parte 1: Avances clave en oncología

El panorama de la medicina traslacional y la terapéutica avanzada ha sumado importantes hitos regulatorios durante septiembre de 2026. A lo largo de este periodo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) ha otorgado luz verde a diversas moléculas y productos biológicos que prometen transformar el estándar de cuidado en patologías de alta complejidad. Desde nuevas dianas moleculares en oncología de precisión hasta el abordaje de enfermedades raras que carecían de alternativas terapéuticas autorizadas, las decisiones regulatorias de este mes reflejan una clara aceleración hacia la medicina personalizada. En el presente artículo, analizamos los mecanismos de acción, las indicaciones aprobadas y la evidencia clínica que sustentan las aprobaciones más disruptivas de este mes.

Las aprobaciones más destacadas del mes en Oncología se detallan a continuación: 

🧬 Oncología (Cáncer)

1. Etcamah (camizestrant): Aprobado en combinación con un inhibidor de CDK4/6 para tratar el cáncer de mama avanzado o metastásico con mutación ESR1. Permite cambiar la estrategia hormonal antes de que progrese la enfermedad. Es un degradador selectivo del receptor de estrógeno oral de próxima generación (SERD) y un antagonista puro. Su mecanismo actúa en tres pasos esenciales: se une al dominio de unión al ligando del receptor alfa (ERα), induce un cambio conformacional que bloquea la transcripción de genes inductores de tumores y etiqueta al receptor para su posterior degradación proteasómica. Es altamente eficaz frente a formas silvestres y mutadas del gen ESR1.

2. Hyrnuo (sevabertinib): Aprobado para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no escamoso, avanzado o metastásico, que presenten mutaciones de HER2. Se clasifica como un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) reversible, de molécula pequeña y selectivo para mutantes. Inhibe de forma dual la fosforilación y las vías de señalización descendentes de HER2 y EGFR, demostrando una afinidad robusta contra tumores que presentan alteraciones en el dominio quinasa, incluyendo las inserciones del exón 20 y mutaciones puntuales complejas. 

3. Lyrfigtu (lirafugratinib): Destinado a adultos con colangiocarcinoma (cáncer de vías biliares) previamente tratado, localmente avanzado o metastásico, con fusiones o reordenamientos de FGFR2. Es un inhibidor irreversible de molécula pequeña altamente selectivo para FGFR2. A diferencia de los inhibidores pan-FGFR previos que inducen efectos adversos graves como la hiperfosfatemia sistémica por bloquear FGFR1, esta molécula forma un enlace covalente específico con la cisteína del lazo P (P-loop) de FGFR2, evadiendo la reactividad con FGFR1, FGFR3 y FGFR4. 

4. Combinación Welireg (belzutifan) + Lenvima (lenvatinib): Nueva indicación aprobada para adultos con carcinoma de células renales avanzado (cáncer de riñón) tras progresar con inmunoterapia. Tratamiento combinado de sinergia diana. Belzutifan actúa como un inhibidor selectivo de HIF-2α (factor 2 alfa inducible por hipoxia), bloqueando la transcripción de genes asociados a la proliferación celular y angiogénesis. Por su parte, lenvatinib es un TKI multiquinasa que bloquea los receptores VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFRα y los protooncogenes RET y KIT.