Anticuerpos contra la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson

Las sinucleínas son una familia de proteínas formadas por tres miembros: alfa, beta y gamma-sinucleínas. Se les atribuye un rol en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y neoplasias. La alfa-sinucleína está asociada a la enfermedad de Parkinson (EP). Los llamados cuerpos de Lewy, que conducen a la muerte neuronal, son agregados de alfa-sinucleína (α-Syn). Además de su presencia en el cerebro, se ha encontrado alfa-sinucleína en otros tejidos del organismo. Los oligómeros y protofibrillas de la alfa-sinucleína tienen propiedades neurotóxicas, de ahí su implicación en la patogénesis de la EP.

El mecanismo neurotóxico de la alfa-sinucleína pasa por el deterioro de proteosomas, formación de poros en las membranas celulares, disfunción mitocondrial, formación de especies reactivas de oxígeno, activación de caspasas y muerte celular. El tratamiento actual de la enfermedad de Parkinson es sintomático. Se investiga la utilización de la inmunoterapia como tratamiento modificador de la enfermedad, incluyendo vacunas y anticuerpos monoclonales. En esta ocasión, revisamos la situación actual de los estudios con anticuerpos monoclonales.

Se piensa que la obtención de anticuerpos monoclonales contra los oligómeros y las protofibrillas de la alfa-nucleína pudiera ser una opción atractiva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Realizamos una actualización de los ensayos clínicos con la utilización de anticuerpos monoclonales contra la alfa-sinucleína. Están en marcha los estudios de eficacia y seguridad de los anticuerpos monoclonales prasinezumab, cinpanemab, MEDIO 1341 y Lu Af822422. Todos ellos tienen la fase I completada. El mejor estudiado es el prasinezumab, que comentamos a continuación.

El Prasinezuma, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido contra los agregados de alfa-sinucleína, concluyó el estudio PASADENA, un fase II con la inclusión de 316 pacientes con diagnóstico reciente. Se utilizaron dosis de 1500 mg o 4500 mg cada 4 semanas durante 52 semanas. Al comparar los resultados con placebo, se apreció que no hubo un efecto significativo.

Otro ensayo clínico, el PADOVA, es un fase IIb con 586 inscritos con dosis mensuales intravenosas de 1500 mg de Prasinezumab. Después de un año de duración del tratamiento, el estudio no alcanzó el objetivo inicial; sin embargo, el análisis preliminar sugiere que se consigue una reducción en la progresión motora en pacientes con enfermedad de Parkinson de progresión más rápida. Se le considera un fármaco seguro y con buena tolerancia.

Para una mejor consideración del valor de los anticuerpos monoclonales contra la alfa-nucleína para tratar la enfermedad de Parkinson, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados adicionales confirmatorios.