La ferroptosis en el carcinoma de células claras

 

La ferroptosis, una forma dependiente del hierro de muerte celular no apoptótica provocada por la peroxidación lipídica, es muy relevante para el cáncer de células renales (carcinoma de células renales, RCC) porque las células RCC, especialmente  las células de células claras (CCRCC), son especialmente susceptibles a ella. Inducir la ferroptosis ofrece una estrategia terapéutica prometedora para eliminar células cancerosas resistentes al tratamiento, mientras que comprender su regulación ayuda a identificar biomarcadores pronósticos. 

Vías reguladoras de la apoptosis. Fuente 

Aspectos clave de la ferroptosis en el cáncer de riñón:

• Alta sensibilidad: Las células RCC suelen mostrar un aumento de la concentración lipídica y cambios metabólicos que las hacen vulnerables a la peroxidación lipídica dependiente del hierro.
• Enfoque terapéutico: Inducir la ferroptosis puede evitar la resistencia tradicional a la apoptosis en células cancerosas. Los investigadores están dirigiéndose a la proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1) y a la peroxidasa glutatión 4 (GPX4) para desencadenar esta vía de muerte, especialmente en subtipos desafiantes como el carcinoma de células renales cromófobos.
• Mecanismos moleculares: Las mutaciones en el gen VHL (comunes en el ccRCC) reprograman el metabolismo, creando una "debilidad metabólica" que puede explotarse induciendo la ferroptosis. Las vías clave implicadas incluyen el metabolismo del hierro, la síntesis de glutatión y el antitransportador de cistina/glutamato (Sistema).
• Resistencia y pronóstico de fármacos: Los genes relacionados con la ferroptosis y los ARN largos no codificantes (ARNCn) pueden servir como biomarcadores para predecir la supervivencia del paciente, la inmunidad tumoral y las respuestas de inmunoterapia. 

Enfoques terapéuticos potenciales:

• Inductores: Se están investigando fármacos como inhibidores de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) o inductores de ferroptosis (por ejemplo, FIN56) para iniciar la ferroptosis en tumores.
• Terapias combinadas: Combinar inductores de ferroptosis con inmunoterapia se considera una estrategia prometedora, ya que la ferroptosis puede influir en el microambiente inmunitario dentro del tumor.

Compuestos Naturales

Varios compuestos naturales muestran potencial en el tratamiento del cáncer de riñón, principalmente el carcinoma de células renales (CCR), al actuar en la supervivencia de las células cancerosas, el metabolismo y la resistencia a los fármacos. 

1. Icaritide II (derivado de la icariina)

• Fuentes: Se encuentra principalmente en la planta Epimedium (también conocida como hierba de cabra cornuda). Es un metabolito bioactivo formado por la desglicosilación de la icariina.
• Mecanismos de acción:
• Apoptosis y proliferación: inhibe las vías de señalización JAK/STAT3, PI3K/Akt/mTOR y EGFR.
• Angiogénesis: Suprime el crecimiento tumoral y la formación de vasos sanguíneos al regular a la baja el VEGF.
• Metástasis: Inhibe la migración e invasión al dirigirse a NF-κB y suprimir la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT).
• Uso oncológico: Investigado como agente anticancerígeno para inhibir el crecimiento del cáncer renal de células claras (RCC) y superar las señales de supervivencia en células tumorales.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Aunque se estudian extensamente en modelos de xenoinjertos (in vivo), los ensayos clínicos a gran escala en humanos específicamente para el cáncer de riñón son limitados. Generalmente es conocida por su origen natural y su seguridad. 

2. Artesunato

• Fuentes: Un derivado semisintético de la artemisinina, que proviene de la planta tradicional china de ajenjo (Artemisia annua).
• Mecanismos de acción:
• Ferroptosis: Provoca la muerte celular dependiente del hierro (ferroptosis) en líneas celulares RCC específicas (por ejemplo, KTCTL-26) generando especies reactivas de oxígeno (ROS).
• Paro del ciclo celular: Induce la parada de la fase G0/G1 tanto en células células células células células (cc) (células células
• Sensibilización con fármacos: Mejora la sensibilidad de las células RCC resistentes a terapias estándar como Sunitinib y Sorafenib.
• Uso oncológico: Posible terapia aditiva para RCC avanzado o resistente a la terapia.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Conocido por su alta eficiencia y baja toxicidad en su uso clásico como antipalúdico. La investigación clínica sobre el cáncer continúa para optimizar la administración y aclarar los perfiles de seguridad. 

3. Licorina

• Fuentes: Un alcaloide natural aislado de la familia de plantas Amaryllidaceae, como Lycoris radiata (lirio araña) y Narcissus pseudonarcissus (narciso).
• Mecanismos de acción:
• Ferroptosis: Suprime la proliferación en células RCC (786-O, A498, Caki-1) al regular a la baja GPX4 y aumentar ACSL4.
• Modulación inmune: Mejora la inmunidad tumoral al aumentar las células T citotóxicas CD8+ y reducir las células reguladoras T inmunosupresoras.
• Sinergia: Sinergiza con anticuerpos anti-CTLA-4 para mejorar los resultados del tratamiento en modelos de CCR metastásico.
• Uso oncológico: Considerado un compuesto principal para fármacos anticancerígenos de nueva generación debido a su alta especificidad contra células resistentes a fármacos.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Bien tolerado en modelos animales a dosis farmacológicas. La traducción clínica humana es un foco actual de investigación. 

4. Luteolina

• Fuentes: Un flavonoide común abundante en té (verde y negro), verduras (cebolla, apio, brócoli, pimientos) y frutas (manzanas, uvas).
• Mecanismos de acción:
• Inhibición de la señalización: Suprime las  vías PI3K/Akt y NF-κB implicadas en la supervivencia de las células cancerosas.
• Apoptosis y angiogénesis: Promueve la muerte celular programada e inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos.
• Renoprotección: Alivia los efectos secundarios asociados a la quimioterapia y puede reducir el riesgo de enfermedad renal crónica.
• Uso oncológico: Se utiliza como agente quimiopreventivo y complementario para superar la citotoxicidad de los fármacos estándar.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Aunque son seguros en cantidades dietéticas, dosis altas pueden causar daños en el ADN en ciertos tipos celulares. Se necesitan más ensayos clínicos para confirmar la eficacia humana y la dosis óptima. 

5. Salinomicina

• Fuentes: Un antibiótico ionóforo poliéter producido de forma natural por la bacteria Streptomyces albus.
• Mecanismos de acción:
• Células madre cancerosas: Altamente selectivas en la detección y eliminación de células madre cancerosas.
• Autofagia y Apoptosis: Induce la muerte celular modulando el flujo autofágico y promoviendo la apoptosis.
• Uso oncológico: Investigado principalmente por su capacidad para atacar subpoblaciones tumorales resistentes a medicamentos.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: El uso en humanos está limitado debido a la posible toxicidad (por ejemplo, neurotoxicidad) en dosis altas. 

Observación: se trata de un tema que se encuentra en investigación y habrá que estar atentos a los avances que vayan apareciendo en este sentido.