Utilidad en oncología de GGsTop, un inhibidor selectivo de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)

 

GGsTop es un inhibidor irreversible altamente potente, selectivo y no tóxico de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), una enzima que hidroliza el glutatión extracelular (GSH). Se utiliza principalmente en investigaciones para investigar el papel de la GGT en el cáncer, enfermedades inflamatorias y estrés oxidativo, y es conocida comercialmente como Nahlsgen en productos cosméticos antienvejecimiento. 

Sinónimos

• Nahlsgen
• 2-amino-4-{3-(carboximetil)fenoxifosforil}ácido butanoico
• Metilo carboximetilfenil aminocarboxipropilfosfonato
• Compuesto 5a (a menudo mencionado en la literatura antigua)
• Colágeno / Quiocolágeno (asociado a su actividad antienvejecimiento/promotora del colágeno) 

Mecanismo de acción

GGsTop actúa como un inhibidor irreversible basado en mecanismos de la actividad GGT. 

• Unión específica: Es un inhibidor basado en fosfonato que actúa más de 100 veces de forma selectiva hacia la GGT humana que inhibidores anteriores como la acivicina.
• Sitio de interacción: El inhibidor interactúa directamente con el residuo del sitio activo Lys562 de la GGT humana y forma un enlace covalente con Thr-381, desactivando efectivamente la enzima.
• Resultado: Bloquea la división del enlace de la gamma-glutamilamida de GSH, deteniendo así la hidrólisis y la transpeptidación catalizadas por GGT. De este modo, reduce el estrés oxidativo y disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en contextos inflamatorios.

Interés en la oncología

GGsTop tiene un gran interés en oncología como "inhibidor metabólico" para revertir la resistencia al cáncer y los efectos secundarios de los tratamientos.

• Combatiendo la supresión de MDSC: El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se utiliza para tratar la neutropenia inducida por quimioterapia, pero puede potenciar las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que promueven el tumor. Se ha demostrado que GGsTop previene este crecimiento tumoral inducido por el G-CSF al inhibir la actividad GGT de los MDSC, sin revertir los efectos mielopoyéticos positivos del G-CSF.
• Bloqueo del metabolismo del cáncer: La actividad de GGT1 favorece la supervivencia de las células cancerosas facilitando el catabolismo de GSH para proporcionar aminoácidos. GGsTop inhibe esta vía, lo que conduce a una reducción del volumen y masa tumoral en estudios preclínicos.
• Tratamiento de los efectos secundarios de la quimioterapia: Se ha demostrado que GGsTop trata la mucositis oral inducida por quimioterapia (estomatitis) sin dificultar la eficacia de agentes quimioterapéuticos como el 5-FU. 

Investigación reciente (2023-2024)

• Reunión AACR 2024 (marzo de 2024): La investigación demostró que GGsTop bloquea el catabolismo de GSH mediado por GGT, que actúa como fuente no canónica de aminoácidos para el metabolismo tumoral. La inhibición sistémica de GGT con GGsTop redujo eficazmente la masa tumoral en los modelos, destacando su potencial en la terapia metabólica del cáncer.
• Asma resistente a los esteroides (2023): Estudios publicados en Frontiers in Immunology (2023) demostraron que GGsTop suprime la inflamación de las vías respiratorias y las exacerbaciones del asma resistente a los esteroides. Lo hacía inhibiendo la GGT, restaurando los niveles de glutatión y desactivando el LPS/NF
•  Vía de señalización B, que es relevante para la inflamación relacionada con el cáncer.
• Evaluación de estereoisómeros: Estudios en curso han optimizado la síntesis de estereoisómeros GGsTop, confirmando los isómeros del átomo fosfonato de fósforo son los inhibidores activos de la GGT.