Propiedades de la acivicina (AT-125), inhibidor de la aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT)

 

La acivicina (AT-125) es un antibiótico natural derivado de la fermentación y un compuesto citostático que actúa como un potente y irreversible antagonista de la glutamina. Debido a su capacidad para inhibir aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT), fue investigada intensamente como agente antineoplásico en los años 80. Aunque muy eficaz para inhibir el crecimiento tumoral, su desarrollo clínico se detuvo debido a una neurotoxicidad severa. La investigación reciente se centra en utilizarla como herramienta química para identificar nuevos objetivos (como las aldehídos deshidrogenasas) y en diseñar análogos menos tóxicos.

Sinónimos

• AT-125 / AT125 / U-42,126 / U 42126 (nombres en clave)
• Antibiótico AT-125
• NSC-163501
• Acivicinum / Acivicina
• (S-(R,R))-4,5-dihidro-alfa-amino-3-cloro-5-ácido isoxazoleacético (nombre IUPAC) 

Mecanismo de acción

La acivicina actúa como un análogo estructural de la L-glutamina, permitiéndole entrar en los sitios activos de las enzimas dependientes de la glutamina y unirse irreversiblemente a ellas mediante un enlace covalente.

• Inhibidor irreversible de la amidotransferasa: Inhibe varias enzimas dependientes de la glutamina (por ejemplo, CTP sintetasa, GMP sintetasa y carbamoil fosfato sintetasa II), que son vitales para la biosíntesis de nucleótidos de purina y pirimidina.
• Inhibición GGT: Es un potente inhibidor de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), una enzima que a menudo se eleva en la superficie de las células tumorales.
• Formación de enlaces covalentes basada en mecanismos: Los residuos de cisteína en el sitio activo de estas enzimas desplazan al átomo de cloro en la acivicina, lo que conduce a la inactivación covalente.
• Identificación reciente de objetivos: El perfilado proteómico basado en actividad (ABPP) ha revelado que la acivicina también se une a aldehídos deshidrogenasas específicas (como ALDH4A1) en células cancerosas, contribuyendo a sus efectos citotóxicos. 

Relevancia en oncología

La acivicina es un potente agente antitumoral de amplio espectro contra tumores sólidos en modelos preclínicos.

• Objetivos tipo de cáncer: Ha demostrado eficacia contra el cáncer de páncreas (MIA PaCa-2), la leucemia (L1210) y el carcinoma mamario humano.
• Sinergia: Actúa de forma sinérgica con otros agentes quimioterapéuticos como la carmustina, especialmente contra tumores cerebrales, porque puede atravesar la barrera hematoencefálica.
• Factores limitantes de dosis: Los ensayos clínicos (fase II) en los años 80 fracasaron debido a una toxicidad severa e incontrolable del sistema nervioso central, incluyendo alucinaciones, letargo y depresión. 

Investigación reciente (2015-2025)

Estudios recientes se centran en superar su toxicidad para aprovechar su alta potencia:

• Nuevos objetivos: Research (2015) identificó ALDH4A1 como un objetivo celular clave de la acivicina. La reducción de siRNA de esta enzima imita la toxicidad por acivina, lo que sugiere que es un posible objetivo terapéutico.
• Derivados dirigidos: Estudios más recientes se centran en utilizar el motivo del 4-cloroisoxazol de la acivicina para crear derivados (como el ACV1 y el ACV2) que actúen específicamente en células madre cancerosas con menor toxicidad.
• Sondas químicas: La acivicina se utiliza ahora ampliamente como herramienta química para mapear el paisaje de enzimas dependientes de la glutamina en diferentes tipos de cáncer.
• Enfoques de reducción de toxicidad: Estudios históricos para reducir la toxicidad del SNC (como la coadministración con aminoácidos) a veces se reconsideran en la investigación farmacológica moderna, aunque no en ensayos clínicos activos recientes.