Tratamiento de edición genética. ¿Cuánto se ha avanzado?

La edición genética permite realizar cambios específicos en el ADN de células vivas para corregir mutaciones, silenciar genes, insertar secuencias o ajustar su expresión. En clínica, implica seleccionar una diana genética, elegir una plataforma de edición (por ejemplo, CRISPR-Cas9, base editing, prime editing), diseñar y validar guías/enzimas, y administrar el sistema a las células diana mediante vectores o formulaciones no virales, con controles de seguridad y eficacia preclínicos y clínicos rigurosos.

Historia

Los intentos de edición dirigida comienzan en los años 80, con la ingeniería genética y el ADN recombinante; después llegaron nucleasas programables (ZFNs, TALENs) y, a partir de 2012, el avance decisivo de CRISPR-Cas9 en células de mamífero, seguido por editores de bases y prime editing, que ampliaron la precisión y el tipo de cambios posibles. Cronologías técnicas documentan esta transición desde el descubrimiento de la doble hélice y el rDNA hasta CRISPR y sus derivados, destacando la evolución ética y regulatoria paralela al progreso técnicoSynthego+1.

Técnicas descritas

Nucleasas de dedos de zinc (ZFNs): Nucleasas modulares que crean cortes de doble cadena en ubicaciones programadas; hoy se usan menos por complejidad de diseño.

• TALENs: Nucleasas basadas en dominios TALE con especificidad elevada; útiles cuando CRISPR está limitado por secuencias PAM.
• CRISPR-Cas (Cas9, Cas12, Cas13): Escalable y versátil para corte, regulación y edición de ARN (Cas13); base de la mayoría de desarrollos actuales.
• Base editing: Cambios puntuales sin cortes de doble cadena (p. ej., C→T, A→G) mediante desaminasas acopladas a Cas; minimiza roturas y mejora precisión.
• Prime editing (PE): Inserciones, deleciones y sustituciones precisas usando Cas9 nickase y una reverse transcriptase guiada por pegRNA; reduce necesidad de plantillas externas.
• Plataformas derivadas (p. ej., PERT): Estrategias que usan prime editing para instalar funciones que superan errores de terminación prematura.
• Edición/recodificación de ARN: Herramientas que modulan transitoriamente el producto génico; potencial en tejidos con recambio rápido.
• Entrega (AAV, LNP, ex vivo): Vectores virales y nanopartículas lipídicas; edición ex vivo para reimplante de células (p. ej., hematológicas).

Las plataformas derivadas de PERT 

Las plataformas derivadas de PERT (Prime Editing-mediated Readthrough of Premature Termination Codons), descritas por el químico David Liu del Instituto Broad, en Cambridge,  son un tipo de terapia génica que se enfoca en el diseño de vectores para entregar de forma eficiente el material genético terapéutico a las células objetivo. Estas plataformas utilizan un vector, como un virus modificado, para transportar un gen nuevo o corregido a las células enfermas, con el objetivo de restaurar la función celular y tratar enfermedades genéticas o adquiridas. La terapia génica, en general, busca corregir la causa raíz de las enfermedades modificando el ADN para producir proteínas funcionales y tratar los trastornos genéticos desde su origen. 

¿Cómo funcionan?

• Vector de transferencia: Se utiliza un vector (a menudo un virus modificado para que no sea infeccioso) para llevar el gen terapéutico a la célula.
• Entrega del gen: El vector puede ser inyectado directamente en el cuerpo para alcanzar las células específicas, o se pueden extraer células del paciente, modificarlas en el laboratorio y luego reintroducirlas en el cuerpo.
• Integración o expresión del gen: Una vez dentro de la célula, el gen se puede integrar en los cromosomas del ADN celular o permanecer de forma extracromosómica para ser expresado y producir la proteína funcional que falta o está defectuosa.
• Corrección de la enfermedad: La producción de la proteína funcional permite corregir la alteración genética y restaurar la función perdida, tratando la enfermedad desde su causa raíz. 

Importancia para las enfermedades raras

Más de 7.000 enfermedades raras afectan colectivamente a unos 300 millones de personas, pero solo cerca del 5% cuentan con tratamientos disponibles; gran parte de estas patologías se deben a variantes genéticas, y alrededor del 11% son “nonsense” (codones de parada prematura) que truncan proteínas. Un enfoque capaz de restaurar la producción proteica ante mutaciones “nonsense” podría beneficiar ampliamente a pacientes de múltiples enfermedades raras, evitando la necesidad de terapias bespoke por mutación; en esta línea, estrategias basadas en prime editing buscan soluciones “agnósticas a la enfermedad”Broad Institute+1.

La técnica PERT (publicación en Nature, 19 de noviembre de 2025)

PERT (prime editing–mediated readthrough of premature termination codons) combina prime editing con elementos diseñados para que la maquinaria de traducción ignore codones de parada prematuros, permitiendo la síntesis completa de proteínas truncadas por mutaciones “nonsense”. El estudio liderado por el grupo de David Liu describe la instalación, mediante prime editing, de tRNAs supresores y componentes asociados que promueven el readthrough, proponiendo un plataforma “agnóstica” potencialmente válida para múltiples enfermedades raras causadas por PTCGEN - Genetic Engineering and Biotechnology News.

Principales resultados reportados

Demostración multipatología: Restauración de producción y función proteica en modelos celulares y animales de varias enfermedades raras con mutaciones “nonsense”, utilizando un único sistema de edición.

Eficiencia y especificidad: Mejora sustancial del readthrough sin necesidad de corregir cada mutación a la secuencia “saludable”, con control sobre dónde y cómo se promueve la lectura continua.

Escalabilidad potencial: El carácter “multiuso” sugiere vías más rápidas y económicas para desarrollar tratamientos de edición genética, al reducir el trabajo de diseño y validación por mutación individual.

Perspectivas futuras de aplicación

• Aplicación “agnóstica a la enfermedad”: PERT podría abordar una fracción grande de patologías raras debidas a PTC con una sola plataforma, acelerando el acceso y reduciendo costes de desarrollo.
• Entrega y biodistribución: La clave será optimizar vectores (AAV, LNP) y rutas de administración para tejidos difíciles (SNC, músculo, hígado), manteniendo niveles terapéuticos y minimizando inmunogenicidad.
• Seguridad a largo plazo: Evaluación de off-targets de edición y efectos globales del readthrough (p. ej., sobre otras paradas fisiológicas), además de respuestas inmunes a componentes de edición.
• Regulación y equidad: Marcos regulatorios para plataformas universales y estrategias de acceso para comunidades de enfermedades raras, evitando que la escalabilidad no se traduzca en inequidad.
• Combinaciones terapéuticas: Posible sinergia con moduladores de traducción, terapia génica clásica o edición base en casos con mutaciones compuestas.

Comentarios

PERT señala un cambio conceptual: no “arreglar” cada mutación, sino reinstaurar la función proteica superando el obstáculo común de los codones de parada prematuros. Su atractivo clínico está en la amplitud potencial y la eficiencia de desarrollo. Aun así, serán decisivos los datos de seguridad, la precisión del readthrough en tejidos humanos y la capacidad de entrega. Si estas piezas encajan, PERT y otras plataformas de prime editing podrían convertirse en pilares de tratamientos para múltiples enfermedades raras con una sola herramienta.