Bacterias aliadas y enemigas de la inmunoterapia: Identificación de taxones clave en la resistencia y sensibilidad tumoral.

 

La microbiota intestinal actúa como un regulador externo crítico de la inmunoterapia contra el cáncer, moldeando las respuestas inmunitarias sistémicas, modulando el microambiente tumoral y alterando la eficacia de los fármacos mediante perfiles microbianos y vías metabólicas distintas. 

Mecanismos de acción

• Activación de receptores tipo toll: Componentes estructurales microbianos como los lipopolisacáridos estimulan directamente los receptores de reconocimiento de patrones en las células inmunitarias del huésped. 
• Señalización de metabolitos: La producción de ácidos grasos de cadena corta (como el butirato) e inosina influye en la actividad de las células T CD8+ y el reclutamiento hacia los sitios tumorales. 
• Mimetismo molecular: Ciertos antígenos bacterianos reaccionan cruzadamente con antígenos asociados al tumor para reforzar la vigilancia inmune. 

Bacterias beneficiosas y perjudiciales

• Taxones beneficiosos: Especies enriquecidas como Akkermansia muciniphila, especies de Bifidobacterium, Bacteroides fragilis y Clostridium butyricum se correlacionan con una fuerte infiltración de células T CD8+ y una respuesta positiva al tratamiento. 
• Perfiles perjudiciales/disbióticos: La baja diversidad microbiana y el crecimiento excesivo de patobiontes (como ciertos Bacteroides vulgatus o cepas relacionadas con disbiosis inducida por antibióticos) promueven la actividad celular inmunosupresora y la resistencia al tratamiento. 

Estudios recientes y respuesta a Axitinib

• Ensayo TACITO: Hallazgos recientes del ensayo aleatorizado de fase 2 TACITO en carcinoma de células renales metastásicas demostraron que el trasplante de microbiota fecal de donante combinado con pembrolizumab y axitinib mejoró significativamente la tasa de respuesta global (52% frente a 32% en el caso de placebo). 
• TKI y intercomunicación con inmunomoduladores: Los inhibidores de tirosina quinasa como axitinib y bloqueadores de puntos de control inmunitarios dependen de un microbioma sano y diverso; el uso de antibióticos que altera este equilibrio degrada consistentemente la supervivencia libre de progresión y la respuesta general. 

Perspectivas

Los futuros protocolos oncológicos están cambiando hacia diagnósticos personalizados del microbioma, fibras dietéticas adaptadas, prebióticos y consorcios bacterianos vivos definidos para superar la resistencia al tratamiento. 

Vías de fermentación microbiana

Los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) —principalmente acetato, propionato y butirato— son producidos por bacterias intestinales mediante la fermentación anaeróbia de fibras dietéticas y carbohidratos no digeribles. 

Producción de acetato

El acetato es el SCFA más abundante en el colon y se sintetiza por dos vías principales: 

• Vía Acetil-CoA: El piruvato generado por la glucólisis se convierte en acetil-CoA. Las bacterias utilizan entonces la enzima acetil-CoA hidrolasa o acetato quinasa para convertir acetil-CoA en acetato. 
• Vía Wood-Ljungdahl: Las bacterias acetogénicas (como Blautia hydrogenotrophica) utilizan una vía autotrófica. Fijan dos moléculas de dióxido de carbono (CO₂) o monóxido de carbono (CO) para sintetizar acetil-CoA, que posteriormente se convierte en acetato. 

Producción de propionatos

El propionato se sintetiza a través de tres vías metabólicas distintas que dependen de la especie bacteriana: 

• Vía de la succina: La vía principal utilizada por Bacteroidetes y Phascolarctobacterium. El piruvato se carboxila a oxaloacetato, se convierte en succinato y posteriormente se descarboxila a propionato. 
• Vía del acrilato: Utilizada por firmicutes específicos como Megasphaera elsdenii. El lactato se convierte en propionil-CoA a través de un intermediario acrilato y luego se transforma en propionato. 
• Vía del propanediol: Utilizada por bacterias como Ruminococcus gnavus para fermentar desoxi-azúcares (como la fucosa y la ramnosa) en 1,2-propanodiol, que luego se convierte en propionato. 

Producción de butiratos

El butirrato es producido principalmente por los Firmicutes (como Faecalibacterium prausnitzii y especies de Roseburia ) mediante la condensación de dos moléculas de acetil-CoA en acetoacetil-CoA, que se reduce a butiril-CoA. El paso final ocurre a través de una de dos vías: 

• Vía butiril-CoA:acetato CoA-transferasa: La vía dominante en el intestino humano. La enzima transfiere la mitad CoA de butiril-CoA a una molécula externa de acetato, liberando butirato y acetil-CoA. 
• Vía de la butirato quinasa: Una vía de fosforilación en dos pasos donde la fosfotransbutiralasa convierte la butiril-CoA en butiril-fosfato, y la butirato quinasa fosforila ADP en ATP, liberando butirato. 

Mecanismos de señalización del huésped

Una vez producidas, las SCFAs atraviesan el epitelio del colon y modulan la inmunidad del huésped mediante dos mecanismos moleculares principales: la activación del GPCR y la inhibición del HDAC. [1, 2, 3]

1. Activación del receptor acoplado a proteínas G (GPCR)

Los SCFAs actúan como ligandos de señalización para receptores superficiales específicos en células epiteliales e inmunes: 

• GPR41 (FFA3) y GPR43 (FFA2): El acetato y el propionato se unen a estos receptores en las células epiteliales intestinales, neutrófilos y células dendríticas. Esta activación desencadena la movilización intracelular de calcio y la señalización de la quinasa MAP, promoviendo la producción de quimiocinas que reclutan células inmunitarias defensivas. 
• GPR109A (HCAR2): El butirato se une a GPR109A en células epiteliales del colon y células dendríticas. Esto señala la secreción de IL-10 y ácido retinoico, suprimiendo la inflamación del colon y favoreciendo la diferenciación de las células T reguladoras (Treg). 

2. Inhibición de histona desacetilasa (HDAC)

El butirrato y el propionato entran activamente en las células mediante transportadores monocarboxilados acoplados a sodio (SMCT1) para funcionar como moduladores epigenéticos directos:

• Inhibición enzimática: Inhiben directamente HDAC1 y HDAC3.
• Hiperacetilación: Inhibir estas enzimas mantiene las colas de histonas hiperacetiladas, manteniendo una estructura abierta de cromatina.
• Expresión de Foxp3: En células T  CD4⁺ naïf, este estado de cromatina abierta potencia la transcripción del  gen Foxp3. Foxp3 es el factor maestro de transcripción que transforma las células T naïves en células Treg inmunosupresoras y antiinflamatorias.
• Aptitud de las células T CD8+: En el contexto de la inmunoterapia contra el cáncer, la inhibición de HDAC en células T CD8⁺ reprograma su metabolismo, aumentando la expresión de granzyma B e interferón-gamma (IFN-γ) para potenciar la citotoxicidad antitumoral.