Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL): un poco de historia

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un trastorno genético raro que causa tumores y quistes (cerebro, riñón, páncreas), descrito por primera vez por Von Hippel (retina, 1904) y Lindau (sistema nervioso central, 1926), con una prevalencia ~1 en 36.000; su manejo cambió con Belzutifan (Welireg), aprobado por la FDA el 13 de agosto de 2021, como inhibidor del HIF-2α, bloqueando las señales de crecimiento tumoral,  mostrando altas tasas de respuesta en RCC asociado al VHL, hemangioblastomas del SNC y tumores neuroendocrinos pancreáticos en estudios como MK-6482-004. 

Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)

A. Primera descripción: Descrita por Eugen von Hippel (tumores oculares, 1904) y Arvid Lindau (SNC/tumores pancreáticos, 1926).

B. Prevalencia: Una condición autosómica dominante rara, que afecta aproximadamente a 1 de cada 36.000 nacidos vivos, con ~1 de cada 53.000 individuos.

C. Características: Causado por un gen VHL defectuoso  , que provoca crecimiento tumoral (hemangioblastomas en cerebro/ojos, quistes/cáncer renal, tumores pancreáticos, feocromocitomas) debido a la activación de la vía del factor inducible de hipoxia (HIF). 

Belzutifan (Welireg)

Aprobación de la FDA: Aprobado el 13 de agosto de 2021 para tumores asociados a VHL que no requieren cirugía inmediata (RCC, hemangioblastomas del SNC, pNET).

Mecanismo de acción: Un inhibidor de HIF-2α de primera clase; bloquea HIF-2α, una proteína que impulsa el crecimiento tumoral, previniendo la proliferación celular anormal.

Estudio de efectividad del Belzutifan

El estudio MK-6482-004, también conocido como NCT03401788 y LITESPARK-004, fue un ensayo clínico de Fase 2 que evaluó la eficacia y seguridad del fármaco oral belzutifan (MK-6482) en pacientes adultos con la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), una condición que causa diversos tumores como carcinoma de células renales (CCR) y tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNETs). Los resultados mostraron que belzutifan, un inhibidor de HIF-2α, demostró actividad antitumoral sostenida en estos tumores relacionados con VHL, con un perfil de seguridad consistente con estudios previos, consolidando su uso para esta enfermedad rara, y llevando al desarrollo del medicamento aprobado como Welireg®. 

Detalles Clave del Estudio:

Fármaco: Belzutifan (PT2977, MK-6482).

Enfermedad: Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).

Objetivo: Evaluar la respuesta del tumor (ORR) y la seguridad.

Población: Pacientes con VHL, CCR, pNETs y hemangioblastomas del SNC.

Resultados Principales: Actividad antitumoral significativa y perfil de seguridad manejable.

Significado Clínico: Contribuyó a la aprobación de belzutifan (Welireg®) para tratar los cánceres asociados a VHL. 

Principales resultados):

1. RCC: 49% tasa de respuesta global (ORR), con respuestas que duran más de un año.
2. Hemangioblastomas del SNC: 63% de ORR, con respuestas prolongadas.
3. Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNETs): 83% de ORR, con respuestas sostenidas.
4. Efectos secundarios: Los más comunes fueron anemia, fatiga, dolores de cabeza, mareos, aumento de creatinina/glucosa, generalmente de leves a moderados. 

En Resumen:

Este estudio fue crucial para demostrar que belzutifan funciona inhibiendo la vía HIF-2α, la cual está alterada en la enfermedad de VHL, ofreciendo una nueva opción terapéutica para tumores que antes tenían pocas opciones.