Alerta por la viruela del mono

A partir de un primer caso confirmado el pasado 7 de mayo de 2022 en Reino Unido, la OMS emitió una alerta por la viruela del mono. En esta ocasión, se vuelve a emitir una nueva alerta de emergencia internacional, considerando el incremento de casos en diferentes países. 

La viruela del mono es una zoonosis infrecuente causada por un orthopoxvirus, el virus de la viruela del mono similar al virus Variola. Aunque la transmisión inicial se identificó en los monos, hoy en día es más frecuente por algunos tipos de roedores como las ardillas. Es un virus diferente al de la viruela, declarada erradicada en todo el mundo desde 1980.

Evolución histórica de la enfermedad

La viruela del mono fue detectada por primera vez en 1958 en monos de laboratorio. El primer caso humano se identificó en 1970 en Zaire, actual República Democrática del Congo, en un niño de 9 años. La enfermedad es endémica en algunas zonas geográficas de África, tales como Nigeria, Gabón, Costa de Marfil, Camerún, Sierra Leona y República Democrática del Congo. Fuera de África se han descrito casos aislados en Reino Unido, Estados Unidos, Singapur e Israel. Hay dos cepas principales, la cepa del Congo y la cepa de África Occidental. La cepa del Congo tiene una mortalidad más elevada que puede llegar al 10 %. La cepa de África Occidental es menor, alrededor del 1 %. Por la secuenciación del genoma que se ha hecho hasta ahora, parece que los casos actuales corresponden a la cepa de África Occidental.

Alerta de mayo 2022

La alerta actual por la viruela del mono está motivada por su detección en varios países del mundo y en cifras inusualmente altas. Todavía no hay explicación para que la enfermedad haya aparecido en tantos países al mismo tiempo, ya que raramente se diagnostica fuera de las zonas endémicas de África. Por los estudios genéticos iniciales parece que se trataba de la cepa que predomina en el continente África. Ahora bien, de momento no se había encontrado relación entre los casos de los diferentes países. Unos 23 países habían notificado casos, entre los que estaban España, Reino Unido, Portugal, Canadá, Estados Unidos, Italia, Francia, Bélgica, Suecia y Australia. A fecha de 30 de mayo 2022 se informaban 257 casos confirmados y 120 sospechosos, fuera de las zonas endémicas. Con la reducción progresiva de los casos la alerta se dio por terminada en mayo 2023.

Alerta actual

En lo que va de año en la República del Congo se han confirmado más de 15.600 casos y 537 fallecidos. Además se están notificando casos en países vecinos a la República del Congo. En la Unión Europea, España es el país con el mayor número de casos con 264 casos hasta el 5 de agosto. Ya son nueve las comunidades que han reportado casos con Madrid a la cabeza con 116 casos. Se han registrado en España desde el 2022  un total de 8.104 casos. La cepa actual es más mortal que la del 2022. La mortalidad en el 2022 fue del 1 % y este año es del 3 %.

Síntomas

Los síntomas de la viruela son parecidos a la gripe con tos, malestar general, dolores musculares, cefalea, fiebre, escalofríos y dolor de garganta. Adicionalmente, se produce un agrandamiento de los ganglios linfáticos y lesiones en la piel. Los ganglios afectados se aprecian en el cuello, la axila y la ingle.

Las lesiones en la piel pasan por diferentes etapas evolutivas:

• Máculas
• Pápulas
• Vesículas
• Pústulas
• Costras

La erupción en la piel aparece durante los días 1 a 3 del inicio de la fiebre. El diagnóstico se confirma con la PCR de una muestra del líquido de las vesículas tomada con hisopo.

Vías de transmisión

La viruela del mono tiene un período de incubación de 7 a 14 días, aunque se puede prolongar en algunos casos hasta los 21 días. La vía de transmisión se produce por el contacto con fluidos corporales como la saliva al toser o el contacto directo con las lesiones de la piel. De forma particular, el líquido contenido en las vesículas es muy contagioso. También puede originarse la transmisión por el contacto con materiales contaminados como puede ser la ropa. El virus penetra en el organismo por las mucosas de ojos, nariz o boca. También puede introducirse por arañazo o mordedura de un animal infectado. El análisis epidemiológico inicial del actual brote multinacional en países no endémicos apunta a que la propagación ha estado relacionada con eventos con aglomeraciones de personas. Aún no han precisado el caso cero.

Prevención y tratamiento

Las medidas preventivas incluyen evitar el contacto con animales, con personas enfermas, con la ropa y con cualquier objeto de su entorno con el que haya tenido contacto. Se debe destacar el uso de medidas de protección individual en los que estén en contactos con enfermos, así como el lavado y desinfección de las manos. El aislamiento de los enfermos evita la propagación a otras personas y se recomienda que sea de 21 días. También hay que poner en cuarentena a las mascotas que conviven con la persona enferma.

La FDA aprobó JYNNEOS, una vacuna contra el virus de la viruela del mono para la prevención de la viruela del mono en adultos de 18 años y más. Actualmente se está evaluando su eficacia para la protección en humanos. Se aplica en inyección subcutánea y está indicada en personas de alto riesgo de padecer viruela del mono o según las recomendaciones de cada país.

El antiviral tecovirimat (TPOXX) cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la viruela del mono. Tiene dos formas de presentación, oral e inyectable.

Primer aerosol nasal para las emergencias alérgicas tipo 1

 

La FDA ha probado el primer aerosol para las emergencias alérgicas tipo 1 incluyendo las reacciones anafilácticas, Se trata de la epinefrina para aerosol nasal con nombre comercial Neffy. La posibilidad de salvar vidas frente a la anafilaxia ya es posible con un aerosol nasal en lugar de una inyección con epinefrina. Está indicado en adultos y niños con peso de al menos 30 kilogramos, unas 66 libras aproximadamente.

La aprobación fue respaldada por varios ensayos clínicos, incluyendo pacientes sanos, en los que se comprobó que las concentraciones en sangre alcanzadas con el aerosol son similares a la inyección. La administración es sencilla, tanto para pacientes como para cuidadores, simplemente es "colocar y presionar".

Se administra en dosis únicas en una fosa nasal. Si no hay mejoría de los síntomas o éstos empeoran, al igual que con la epinefrina inyectable, se puede repetir la dosis. Al igual que la epinefrina inyectable puede producir como efectos secundarios aumentos de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca. Las personas con afecciones nasales tipo pólipos o antecedentes de cirugía nasal pueden afectar la absorción del producto.

Entre otros efectos secundarios locales se describen: congestión nasal, estornudos, hormigueo en la nariz, irritación de garganta, secreción nasal tipo rinorrea, dolor en las encías, entumecimiento de la boca. Por su parte, como efectos secundarios generales se señalan: náuseas, vómitos, malestar general, dolor de cabeza, nerviosismo y dolor abdominal. Puede consultar la ficha técnica completa pinchando el enlace. 

Sin duda, es una buena noticia para aquellos pacientes con riesgos de sufrir reacciones alérgicas graves de tipo 1 que dispondrán de un tratamiento más sencillo y evitarán las inyecciones temidas por más de uno.

Síndrome del intestino permeable

El Síndrome del intestino permeable (SPI) es una situación en la cual la mucosa intestinal no cumple su función de barrera. Como resultado, permite que bacterias patógenas y toxinas pasen de la luz intestinal a la mucosa intestinal y origina trastornos en el organismo. Cabe destacar, el creciente interés en la comunidad científica por este problema de salud. Sin dudas, la microbiota intestinal sigue siendo una gran desconocida, aunque cada día aprendemos algo más de ella. En contraste, la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades no la tiene incluida como una entidad clínica.

Factores relacionados con la regulación de la barrera intestinal:

• Uniones estrechas.
• Microbiótica intestinal.
• Capa de moco.
• Motilidad intestinal.
• Estado inmunitario.
• Integridad de las células epiteliales.

Lo más importante, las células de la barrera intestinal mantienen un equilibrio permitiendo un intercambio natural dentro del intestino. Ese espacio es conocido como uniones estrechas. En condiciones normales impiden el paso de bacterias y antígenos dañinos al organismo. Del mismo modo, dejan pasar vitaminas, minerales, agua y demás nutrientes necesarios para mantener un buen estado de salud.

Un desequilibrio de la microbiota intestinal y la aparición del SPI está asociado a un exceso de consumo de carbohidratos refinados, abuso de alcohol, exceso de sodio, aditivos alimentarios, antibióticos, dieta con contenido alto en grasas saturadas, estrés y azúcares. Esta situación suele acompañarse con un incremento de la producción de citocinas proinflamatorias.

De hecho, una microbiota intestinal alterada, conocida como disbiosis intestinal, repercute negativamente sobre la barrera intestinal, haciéndola permeable a endotoxinas que terminan originando inflamación crónica. La consecuencia de todo ello es la predisposición a una serie de enfermedades que detallamos a continuación.

Las principales enfermedades relacionadas con alteraciones de la permeabilidad intestinal son:

• Enfermedad inflamatoria del intestino.
• Síndrome del intestino irritable.
• Cáncer colorrectal.
• Aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
• Enfermedad celíaca.
• Diabetes mellitus.
• Obesidad.
• Hígado graso no alcohólico.

Otras situaciones clínicas donde se ha podido observar disfunción en la barrera intestinal:

• Disfunción cerebral.
• Trastornos del comportamiento.
• Enfermedad de injerto contra huésped.
• Consumo de alcohol.
• Infección por clostridium difficile.
• Quimioterapia.
• Infección por Escherichia coli.

¿Cómo restablecer la permeabilidad intestinal?

En primer lugar, tratar la enfermedad relacionada con el SPI para intentar mejorar el equilibrio de la barrera intestinal. Igualmente, evitar las noxas que dañan dicha barrera, particularmente los alimentos antes referidos y los antibióticos.  Por descontado, tanto los prebióticos (carbohidratos no digeribles) como los probióticos (yogurt, kéfir) ayudan a reducir la permeabilidad intestinal. Igualmente, se están introduciendo los simbióticos, una combinación de prebiótico y posbiótico, tal es el caso de la combinación de bifidobacterium lactis y fructooligosacáridos.

Una microbiota intestinal sana con una barrera intestinal íntegra favorece al sistema inmunológico, protege de las infecciones, optimiza la absorción de los nutrientes, facilita la degradación de las fibras dietéticas y mejora la motilidad intestinal. 

De cualquier manera, este es un terreno que requiere mucha investigación que permitan precisar mejor los mecanismos fisiopatológicos entre microbiota intestinal- barrera intestinal-salud intestinal y salud general. Así mismo, quedan pendientes las definiciones relacionadas con el diagnóstico de estas alteraciones en la práctica clínica diaria.

Inhibidores del punto de control inmunitario para tratar el cáncer

Los inhibidores del punto de control inmunitario (a partir de ahora, Inhibidores PCI) son medicamentos  utilizados para tratar el cáncer. Actúan contra ciertas proteínas que impiden a las células T destruir a las células cancerosas en los llamados puntos de control. Las células T o linfocito T, es un tipo de glóbulo blanco que nos ayuda a combatir las infecciones y el cáncer. El bloqueo de estas proteínas colabora con el sistema inmunitario en la eliminación de las células cancerosas.

Dos ejemplos de proteínas de puntos de control son D-1/PD-L1  y CTLA-4/B7-1. Las siglas PD-1 hacen referencia al receptor 1 de muerte celular programada. Por su parte PD-L1 alude al ligando de muerte celular programada. Por un lado, la proteína PD-L1 está presente en las células tumorales, mientras que la PD-1 lo está en las células T. La utilización de un inhibidor PCI anti PD-L1 o anti PD-1, facilita la destrucción de las células cancerosas por las células T. Las siglas CTL-4 señalan a la proteína 4 asociada a linfocitos citotóxicos y B7-1 indica el ligando de muerte celular programada.

La FDA ha aprobado 10 medicamentos inhibidores PCI para 14 diferentes indicaciones en inmunoterapia contra el cáncer. Ellos son:

• Ipilimumab (2011)
• Nivolumab (2014)
• Pembrolizumab (2014)
• Atezolizumab (2016)
• Avelumab (2017)
• Durvalulmab (2017).
• Cemiplimab (2018)
• Dostarlimab (2021)
• Retifanlimab (2023)
• Toripalimad (2023)

Algunas de las indicaciones han sido:

• Melanoma
• Carcinoma hepatocelular
• Cáncer de pulmón
• Cáncer renal
• Linfomas
• Cáncer gastrointestinal
• Cáncer cuello uterino

Son tratamientos novedosos, pero no milagrosos. Se estima que alrededor del 43% de los pacientes en Estados Unidos podrían ser legibles para ser tratados con inhibidores PCI. Hasta ahora, las respuestas se limitan a tan sólo el 13 % de los casos. Adicionalmente, los efectos secundarios pueden ser muy graves.

Bondades nutricionales del centeno alto en fibras

Un estudio de intervención para evaluar los efectos de los cereales encontró que el centeno con alto contenido en fibras mejora la microbiota intestinal. Una microbiota intestinal saludable juega un papel importante en la prevención de las enfermedades que más afectan a la población. Por este motivo, cualquier intervención que mejore la calidad de la microbiota intestinal es de interés general. En el estudio que comentaremos hoy se comprobaron las bondades nutricionales del centeno alto en fibras.

Diseño del estudio

Se hizo un estudio de intervención controlado y aleatorizado en el que se evaluaron los efectos de una dieta con cereales de centeno con alto contenido en fibra. Para la comparación se estableció un grupo cuya dieta contenía cereales de trigo refinado, es decir bajo en fibras. En un período inicial de dos semanas todos los participantes consumieron una dieta con trigo refinado. A partir de ahí, se planificó la aleatorización de centeno alto en fibra frente a trigo refinado durante 12 semanas. A todos los participantes se le realizó examen clínico, pruebas antropométricas y pruebas de laboratorio.

Principales resultados

De los 242 participantes que comenzaron el estudio, 127 completaron las 12 semanas. En el grupo de centeno alto en fibra se produjo una mayor disminución de la proteína C reactiva. En la semana 6 los valores  fueron de  1,2 mg/l  en el centeno alto en fibra frente a 1,5 ng/l en el grupo trigo. A la semana 12 se encontraban en 1,1 mg/l y 1,6 mg/ l, respectivamente. Aunque ambos grupos perdieron peso y grasa corporal en el grupo centeno alto en fibra fue mayor. El colesterol LDL a las 12 semanas disminuyó en el grupo centeno alto en fibra y no hubo modificaciones en el colesterol total ni el colesterol HDL.

Por su parte, el consumo de energía disminuyó en ambos grupos sin diferencias significativas. Respecto a la composición de la microbiota intestinal el centeno produjo una mayor abundancia de butirato, un ácido graso de cadena corta que sabemos que mejora la integridad de las células intestinales y de la barrera intestinal. Este aumento en la producción de butirato se produjo por el incremento del Agathobacter. Contrariamente, se apreció una reducción del Ruminococcus, bacteria de la clase Clostridia, que se asocia con un impacto negativo en la integridad de la barrera intestinal probablemente por daño en la mucosa.

 Comentario:

La intervención con centeno alto en fibras redujo los valores de la proteína C reactiva y aumentó el butirato. Esto es indicativo de que se ha inducido un cambio en la composición de la microbiota intestinal a favor de una reducción de la inflamación. Un aumento del Agathobacter y una disminución del Ruminococcus favorecieron los cambios. Estos resultados nos confirman que el centeno alto en fibras es un alimento que debe estar incluido en una dieta saludable. Sabemos que mejora la salud intestinal y es preventivo del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus.

Detectar el cáncer por un simple análisis de sangre

Detectar el cáncer por un simple análisis de sangre es cada vez más una realidad. La prueba Galleri ya permite diagnosticar por medio de una muestra de sangre más de 50 tumores diferentes. Estaría dentro de los cribados del cáncer por biopsias líquidas, pendiente de la aprobación de la FDA. El test permite hallar los fragmentos tumorales de ADN que circulan en el torrente circulatorio.

La tasa de falsos positivos es de apenas un 0,5 %, es decir la sensibilidad es de un 99,5 %, superando ampliamente la sensibilidad de las pruebas tradicionales que está entre el 10 y el 40 %. Además, se estima que la efectividad para detectar el origen del cáncer es de un 89 %.

En una de las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica se presentaron los resultados de más de 6.600 casos analizados. La localización inicial del tumor se precisó en el 96,3 % de los casos detectados. El valor predictivo positivo fue de un 44,6 %. Los pacientes participantes estaban en un entorno clínico real.

Con la prueba Galleri se podrán detectar cánceres que actualmente no tienen una prueba diagnóstica para su identificación temprana. A continuación, un listado de los cánceres que pueden ser diagnosticados considerando los de mayor prevalencia y otros menos frecuentes.

Los más prevalentes:

• Colon y recto
• Mama
• Próstata
• Pulmón
• Vejiga Urinaria
• Estómago
• Riñón
• Páncreas 
• Linfoma (Hodgkin y No Hodgkin)
• Leucemias

Otros tumores que pueden ser detectados:

• Células de Merkel
• Cuello uterino
• Esófago, ampolla de Vater,  intestino delgado, apéndice, ano
• Estroma gastrointestinal
• Hígado
• Hueso
• Laringe
• Melanoma de la piel
• Mesotelioma pleural maligno
• Mieloma 
• Nasofaringe
• Neoplasias trofoblásticas gestacionales
• Neuroendocrinos 
• Ovario, trompa de Falopio y peritoneo primario
• Pene
• Sarcomas
• Suprarrenal
• Testículos
• Uréter, pelvis renal
• Útero, vagina, vulva
• Vías biliares 

La prueba Galleri permite detectar el cáncer por un simple análisis de sangre. Tiene una sensibilidad muy elevada y permite conocer el sitio donde se originó el tumor en la mayoría de los casos. La prueba es un paso muy importante en la detección de la mayoría de los cánceres, incluso aquellos que con los medios actuales pocas veces se identifican tempranamente.

Terapias de células CAR. Paso a paso.

Las terapias con células T modificadas genéticamente que expresan Receptores de Antígenos Quiméricos (CAR) van por buen camino. Es una vía muy prometedora para el futuro de la Medicina personalizada. Aún más, ofrece una expectativa esperanzadora para los cánceres refractarios y en recaída. En J Immunol Res se recoge en forma esquemática el paso a paso del procedimiento.

El paso a paso en las terapias CAR (Figura)

a) Se extraen las células mononucleares de sangre periférica del paciente.

b) Se transfieren a una instalación, donde las células T se aíslan y activan en presencia de perlas     magnéticas conjugadas con anticuerpos CD3 y CD28.

c) Luego, se modifican genéticamente por traducción viral para expresar el CAR.

d) Las células T activadas se expresan ex vivo durante un período, alrededor de 10 a 14 días, hasta alcanzar un número terapéutico relevante.

e) Eliminación de la perla magnética.

f) La formulación, para congelación o transferencia adoptiva.

g) El paciente se somete a quimioterapia antes de la infusión de las células CAR.

Cabe destacar, por los resultados exitosos en neoplasias hematológicas, la FDA ya ha aprobado tres indicaciones de los tratamientos CAR. Los primeros informes señalaban las respuestas en el linfoma folicular de células B. En agosto 2017, se aprueba por la FDA el primer producto, Tisagenlecleucel.  Su indicación, pacientes con leucemia linfocítica crónica avanzada y resistente a la quimioterapia. El segundo producto, Axicabtagene ciloleucel, fue aprobado en octubre 2017 para el linfoma difuso células B. Finalmente, en mayo 2018, el Tisagenlecleucel recibe una nueva aprobación, linfoma difuso células B recidivante.

Con posterioridad, en julio de 2020 se introduce Tecartus, con nombre genérico  brexucabtagene autoleucel, para el tratamiento del linfoma de células del manto y en febrero de 2021 Breyanzi, con nombre genérico lisocabtagene maraleucel, para el tratamiento del linfoma difuso a células grandes B.

Sin lugar a dudas, las terapiasCAR constituyen la piedra angular actual de la inmunoterapia del cáncer. Habrá que estar atentos a los resultados de las investigaciones en curso.