Deficiencia de litio y Alzheimer. Perspectiva de la terapia de reemplazo

El litio endógeno (Li) juega un papel crucial en la preservación cognitiva durante el envejecimiento y su alteración podría ser un evento temprano en la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha observado que la concentración de Li disminuye en el cerebro de individuos con deterioro cognitivo leve (DCL), un precursor de la EA, y esta disminución se acentúa en la EA debido al secuestro de amiloide. La reducción del Li en el cerebro, ya sea por deficiencia dietética o por el secuestro por amiloide, acelera la patología de la EA, incluyendo la deposición de amiloide-β, la acumulación de tau fosforilada, la inflamación, la pérdida sináptica y el deterioro cognitivo. La terapia de reemplazo con sales de Li que evitan el secuestro por amiloide podría ser un enfoque prometedor para la prevención y tratamiento de la EA. 

Esta información es el resultado de estudios desarrollados por la Facultad de Medicina de Harvard y publicado en la revista Nature. 

El papel del litio endógeno en la EA:

Regulación dinámica:

El Li endógeno se regula dinámicamente en el cerebro, lo que sugiere un papel importante en la función cerebral normal. 

Disminución en DCL y EA:

La concentración de Li se reduce significativamente en el cerebro de individuos con DCL y la reducción es aún mayor en la EA. 

Aumento de la patología de la EA:

La deficiencia de Li en modelos de ratón exacerba la patología de la EA, incluyendo:

• Mayor deposición de amiloide-β: La eliminación del Li de la dieta aumenta la acumulación de placas amiloides en el cerebro. 
• Mayor acumulación de tau fosforilada: Se observa un aumento en la acumulación de tau fosforilada, un marcador de la EA. 
• Activación microglial proinflamatoria: La deficiencia de Li provoca una respuesta inflamatoria en el cerebro. 
• Pérdida sináptica y axonal: Se produce una disminución en el número de sinapsis y axones, lo que afecta la comunicación neuronal. 
• Aceleración del deterioro cognitivo: Los animales con deficiencia de Li muestran un deterioro cognitivo más rápido. 

Mediación por GSK3β:

La activación de la quinasa GSK3β parece estar involucrada en los efectos negativos de la deficiencia de Li. 

Cambios transcriptómicos:

La falta de Li induce cambios en la expresión génica en múltiples tipos de células cerebrales, que se solapan con los cambios observados en la EA. 

Prevención con terapia de reemplazo:

El tratamiento con orotato de litio, una sal de Li que no se une al amiloide, previene los cambios patológicos y la pérdida de memoria en modelos de EA y en ratones envejecidos. 

En resumen, los hallazgos sugieren que la alteración de la homeostasis del Li podría ser un evento temprano en la patogénesis de la EA y que la terapia de reemplazo con litio podría ser un enfoque prometedor para la prevención y tratamiento de la enfermedad.