La ferroptosis y su interrelación con la microbiota en la enfermedad renal crónica

 

Introducción

La ferroptosis es una forma recientemente descubierta de muerte celular regulada que es distinta de la apoptosis, la necrosis y la autofagia. Se caracteriza por la acumulación de peróxidos lipídicos dependiente del hierro a niveles letales. Durante la última década, la ferroptosis ha ganado una atención considerable en los campos de la oncología, la neurodegeneración y, más recientemente, la nefrología. La interacción entre la ferroptosis, la microbiota intestinal y la enfermedad renal crónica (ERC) forma una red compleja que influye tanto en la progresión de la enfermedad como en las estrategias terapéuticas. Este documento explora los aspectos esenciales de la ferroptosis, sus mecanismos, su relación con la microbiota en la ERC, los microorganismos relevantes, los enfoques diagnósticos, las medidas preventivas y las perspectivas futuras.

Entendiendo la ferroptosis

La ferroptosis es una vía de muerte celular única y regulada impulsada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro. A diferencia de la apoptosis, que implica la contracción celular, la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN, la ferroptosis se caracteriza morfológicamente por mitocondrias más pequeñas, aumento de la densidad de la membrana mitocondrial y agotamiento de las crestas mitocondriales.

Mecanismos por los cuales ocurre la ferroptosis

Varias vías interconectadas contribuyen a la inducción y regulación de la ferroptosis:

• Sobrecarga de hierro: Un elemento central de la ferroptosis es la acumulación de hierro redox activo dentro de la célula. El hierro cataliza la reacción de Fenton, produciendo radicales hidroxilo a partir del peróxido de hidrógeno, que inician la peroxidación lipídica.
• Peroxidación lipídica: Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en las membranas celulares son particularmente susceptibles a la peroxidación. Los procesos enzimáticos (lipoxigenasas) y no enzimáticos oxidan estos lípidos, desestabilizando las membranas celulares y promoviendo la muerte celular.
• Agotamiento del glutatión: El glutatión (GSH) actúa como un importante antioxidante celular. La enzima glutatión peroxidasa 4 (GPX4) utiliza GSH para reducir los hidroperóxidos lipídicos. El agotamiento de GSH o la inhibición de GPX4 elimina este mecanismo de protección, lo que permite que se acumulen peróxidos lipídicos.
• Inhibición del sistema Xc: Este antiportador de cistina / glutamato importa cistina, que es necesaria para la síntesis de glutatión. La inhibición del sistema Xc- (por compuestos como la erastina) conduce al agotamiento del glutatión y sensibiliza a las células a la ferroptosis.
• Alteración de la vía de la coenzima Q10 (CoQ10) o FSP1: Además de GPX4, la vía FSP1-CoQ10-NAD(P)H actúa como un sistema paralelo para suprimir la peroxidación lipídica. El deterioro de este sistema aumenta la susceptibilidad a la ferroptosis.

Interrelación entre la microbiota y la enfermedad renal crónica

El intestino humano alberga una compleja comunidad de microorganismos (bacterias, virus, hongos y arqueas) denominados colectivamente microbiota. Este ecosistema influye profundamente en la salud y la enfermedad, incluida la fisiopatología de la ERC.

El eje intestino-riñón

La ERC conduce a la retención de productos de desecho metabólicos (uremia), que alteran la composición y función de la microbiota intestinal. La disbiosis, o desequilibrio microbiano, exacerba aún más la disfunción renal al promover la inflamación, el estrés oxidativo y la generación de toxinas urémicas (p. ej., sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresilo y N-óxido de trimetilamina [TMAO]). Estas toxinas pueden agravar el daño oxidativo y la inflamación en los riñones.

La influencia de la microbiota en la ferroptosis en la ERC

La microbiota intestinal modula el metabolismo del hierro del huésped y el estrés oxidativo sistémico. Algunas bacterias pueden secuestrar, metabolizar o liberar hierro, lo que afecta la homeostasis del hierro del huésped. La disbiosis en la ERC puede conducir a una mayor disponibilidad de hierro en el intestino, promoviendo la proliferación de bacterias patógenas y facilitando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Este entorno puede sensibilizar las células del parénquima renal a la ferroptosis a través del aumento de la sobrecarga de hierro y el estrés oxidativo.

Además, ciertos metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Una reducción de las bacterias beneficiosas productoras de AGCC en pacientes con ERC puede disminuir las defensas antioxidantes del huésped, predisponiendo aún más a las células renales a la ferroptosis.

Microorganismos involucrados

La interacción entre la microbiota intestinal y la ferroptosis en la ERC involucra a varios microorganismos, entre ellos:

• Escherichia coli: Algunas cepas pueden exacerbar la toxicidad urémica y contribuir a la inflamación, promoviendo indirectamente el estrés oxidativo y la ferroptosis.
• Bacteroides y Firmicutes: Estos son los principales componentes de la microbiota intestinal saludable. El desequilibrio (aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes) se asocia con la progresión de la ERC y la desregulación del metabolismo del hierro.
• Proteobacterias: Su crecimiento excesivo está relacionado con estados inflamatorios y una mayor producción de ROS, lo que aumenta el riesgo de ferroptosis.
• Patobiontes (p. ej., Enterobacteriaceae): Pueden prosperar en ambientes inflamatorios ricos en hierro, promoviendo aún más los mecanismos de muerte celular ferroptótica.
• Lactobacillus y Bifidobacterium: Estos microbios beneficiosos tienen propiedades antioxidantes y pueden reducir las ROS, protegiendo potencialmente contra la ferroptosis.

Diagnóstico de la ferroptosis

La ferroptosis se diagnostica actualmente a través de una combinación de enfoques histológicos, bioquímicos y moleculares, ya que carece de un único biomarcador definitivo en la práctica clínica.

• Identificación morfológica: La microscopía electrónica revela mitocondrias encogidas con membranas condensadas en células ferroptóticas.
• Ensayos de peroxidación lipídica: La medición de los niveles de malondialdehído (MDA), 4-hidroxinonenal (4-HNE) y ROS lipídicos en tejidos o cultivos celulares sirve como evidencia indirecta.
• Ensayos de hierro: Se puede medir el aumento de las reservas de hierro lábil en células o tejidos.
• Expresión génica y proteica: La regulación a la baja de GPX4, SLC7A11 (componente del sistema Xc) o FSP1 mediante inmunotransferencia o inmunohistoquímica puede indicar ferroptosis.
• Uso de inhibidores/inductores de la ferroptosis: Las herramientas farmacológicas (p. ej., ferrostatina-1, liproxstatina-1 como inhibidores; erastina, RSL3 como inductores) pueden ayudar a confirmar la ferroptosis en sistemas experimentales.

Medidas preventivas contra la ferroptosis

La prevención de la ferroptosis, especialmente en el contexto de la ERC, requiere un enfoque integrado destinado a reducir el estrés oxidativo, equilibrar el metabolismo del hierro y modular la microbiota intestinal.

• Suplementación con antioxidantes: Agentes como la N-acetilcisteína, la vitamina E y el selenio pueden mejorar las defensas antioxidantes celulares.
• Terapia de quelación del hierro: Los quelantes como la deferoxamina pueden unirse al exceso de hierro, reduciendo la reacción de Fenton y la peroxidación lipídica.
• Activación de GPX4: Mejorar la actividad o expresión de GPX4 puede proporcionar protección celular.
• Uso de probióticos y prebióticos: La administración de bacterias beneficiosas (por ejemplo, Lactobacillus, Bifidobacterium) o fibras dietéticas para nutrir un microbioma saludable puede ayudar a reducir la inflamación y el estrés oxidativo.
• Intervenciones dietéticas: Las dietas bajas en carnes rojas y alimentos procesados y ricas en frutas, verduras y cereales integrales pueden ayudar a regular la inflamación sistémica y el daño oxidativo.
• Monitoreo y manejo de la ingesta de hierro: Especialmente en pacientes con ERC, es crucial el manejo cuidadoso del hierro en la dieta y evitar la suplementación innecesaria de hierro.

Perspectivas y direcciones futuras

La ferroptosis representa un objetivo prometedor pero desafiante para la intervención terapéutica en la ERC y otras enfermedades crónicas. La investigación en curso sobre el eje intestino-riñón y la ferroptosis ofrece varias direcciones para futuras investigaciones:

• Biomarcadores novedosos: Existe una necesidad urgente de identificar biomarcadores confiables para la ferroptosis que puedan traducirse de modelos experimentales a entornos clínicos.
• Inhibición farmacológica: Los inhibidores de la ferroptosis (como la ferrostatina-1 y la liproxstatina-1) se están explorando por su potencial para proteger el tejido renal de la lesión oxidativa.
• Modulación de la microbiota: Comprender cómo la microbiota influye en el metabolismo del hierro del huésped y el equilibrio redox puede permitir que las terapias basadas en el microbioma mitiguen la progresión de la ERC y la ferroptosis.
• Medicina de precisión: La integración de datos ómicos (genómica, metabolómica, microbiómica) podría permitir una evaluación de riesgo individualizada y terapias dirigidas para pacientes con riesgo de lesión renal relacionada con ferroptosis.
• Combinación de terapias: Los enfoques multimodales que combinan antioxidantes, quelantes de hierro y terapias basadas en la microbiota pueden producir beneficios sinérgicos.

Conclusión

La ferroptosis se reconoce cada vez más como una vía fundamental de muerte celular en la enfermedad renal crónica, modulada tanto por vías celulares intrínsecas como por la compleja interacción con la microbiota intestinal. Los avances en la comprensión de los mecanismos, las herramientas de diagnóstico y las medidas preventivas son prometedores para las intervenciones innovadoras. A medida que se profundiza nuestra comprensión de la red microbiota-riñón-ferroptosis, las terapias futuras pueden adaptarse para salvaguardar la salud renal y mejorar los resultados en la ERC.