Daraxonrasib mejora la supervivencia en el cáncer de páncreas metastásico

El ensayo de fase 3 RASolute 302 demostró que el fármaco experimental daraxonrasib duplica la supervivencia global en comparación con la quimioterapia estándar para adenocarcinoma ductal pancreático metastásico (PDAC). Establece un estándar terapéutico transformador y dirigido para los pacientes previamente tratados. 

Patrocinadores y gestión de juicios

• Patrocinadores: Desarrollado por Revolution Medicines, Inc.
• Gestor de ensayo: Estudio global de registro de Fase 3 (NCT06625320) realizado por Revolution Medicines con supervisión de un comité independiente de seguimiento de datos. 

Diseño de ensayos

• Tipo de estudio: Ensayo global, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase 3.
• Participantes: 500 pacientes con PDAC metastásico previamente tratados con exactamente una línea previa de quimioterapia.
• Metodología: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 para recibir 300 mg de daraxonrasib oral una vez al día o la elección del investigador de quimioterapia citotóxica estándar (por ejemplo, gemcitabina, nab-paclitaxel o regímenes basados en 5-FU). 

Mecanismo de acción

Daraxonrasib es un inhibidor tri-complejo RAS de primer nivel, oral, multiselectivo y no covalente, que actúa en estado activo (ON). A diferencia de otros inhibidores limitados a la variante G12C, daraxonrasib actua sobre las tres variantes G12C, G12V y G12R.

• A diferencia de fármacos antiguos que actúan contra el RAS en su estado inactivo (OFF), el daraxonrasib se une a una proteína chaperona llamada ciclofilina A.
• Este bicomplejo se une entonces a proteínas RAS unidas a GTP (activas) para formar un tricomplejo estable.
• Este bloqueo estructural bloquea la señalización oncogénica del RAS, frenando el crecimiento de tumores tanto con alelos de RAS tipo salvaje como con varios mutantes mutantes (incluidos mutantes G12). 

Resultados del ensayo 

• Supervivencia global (SO): La  OS mediana fue de 13,2 meses para daraxonrasib frente a 6,7 meses para la quimioterapia estándar. 
• Supervivencia libre de progresión (SFP): La  PFS mediana fue de 7,2 meses frente a 3,6 meses, respectivamente. 
• Reducción tumoral (ORR): En pacientes con mutaciones conocidas en el SRA G12, la tasa de respuesta objetiva (reducción o desaparición tumoral) fue del 33,2% para daraxonrasib frente al 11,8% para la quimioterapia. 
• Calidad de vida: Daraxonrasib retrasó significativamente el deterioro del dolor reportado por los pacientes y la calidad de vida global en comparación con la quimioterapia. 

Efectos secundarios

• El perfil de seguridad de daraxonrasib era predecible y manejable.
• Se asoció con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior, toxicidades graves y interrupciones del tratamiento que la quimioterapia estándar.
• Las toxicidades más comunes, principalmente de bajo grado, incluían efectos gastrointestinales (como diarrea o náuseas) y erupciones cutáneas. 

Importancia de los resultados 

Dado que el RAS es el principal motor oncogénico en más del 90 Daraxonsarib% de los casos de PDAC, dirigirse directamente a él se ha considerado durante mucho tiempo un "santo grial" aspiracional en oncología. El ensayo RASolute 302 representa un cambio de paradigma transformador al demostrar que un inhibidor dirigido de RAS(ON) puede duplicar la supervivencia mediana y reducir sustancialmente los tumores, además de tener un perfil de tolerabilidad más favorable que las quimioterapias convencionales. 

Estos datos, de gran éxito, respaldan su evaluación en varios otros ensayos globales de Fase 3 y le han valido la designación de Terapia Innovadora por parte de la FDA de EE. UU.