El desafío RAS: atacando el oncogén más escurridizo en la terapia contra el cáncer

La  familia de genes RAS codifica proteínas cruciales que actúan como interruptores moleculares en las vías de señalización celular. Normalmente, estas proteínas alternan entre  estados "apagados" (unidos al GDP) y "activados" (unidos al GTP) para regular el crecimiento y la división celular. Cuando mutan, las proteínas del RAS quedan bloqueadas en el estado "encendido", lo que provoca una proliferación tumoral descontrolada. Las mutaciones RAS se detectan en el tejido canceroso y también por biopsia líquida. Los codones 12, 13 y 61 constituyen el 97-99 % de los sitios de las mutaciones RAS en el cáncer.

🧬 Orígenes y variantes

• Iniciales: El nombre significa Sarcoma de Rata. 
• Quién lo describió: Los primeros genes virales del SRA fueron descubiertos en roedores en los años 60 por los investigadores  y Werner H. Kirsten. Las propiedades transformantes y las secuencias oncogénicas humanas fueron caracterizadas posteriormente por equipos liderados por Edward Scolnick (NIH) y destacados investigadores como Robert Weinberg (MIT) en 1982. 
• Variantes génicas: En humanos, existen tres genes principales de RAS (HRAS, KRAS y NRAS). Estos producen cuatro isoformas principales de proteínas debido a la combinación alternativa de ARN: HRAS, NRAS, KRAS4A y KRAS4B. 

🦠 Tumores que expresan RAS

Los genes del RAS son los oncogenes más mutados en el cáncer humano, provocando aproximadamente 20 % a 30 % de todas las malignidades. Se expresan y mutan abrumadoramente en: 

• Cáncer de páncreas: Hasta el 95% de los casos, principalmente causado por mutaciones en KRAS (KRA).
• Cáncer colorrectal: 40 % hasta 45 % de los casos.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): Aproximadamente 30 % de los casos.
• Otros tipos de cáncer: melanomas (NRAS), cánceres de tiroides (HRAS/NRAS) y malignidades hematopoyéticas. 

💊 Medicamentos dirigidos disponibles

Históricamente considerados "no farmacológicos", los avances farmacéuticos han atacado con éxito variantes específicas del RAS. 

• Inhibidores de KRAS G12C: Medicamentos como Sotorasib (Lumakras) y Adagrasib (Krazati) están totalmente aprobados para el NSCLC con la mutación KRAS G12C. 
• Pan-RAS y otros mutantes: La investigación está creciendo rápidamente. Las terapias de nueva generación, incluyendo inhibidores pan-KRAS no covalentes (como BI-2865) e inhibidores de SOS1 o SHP2, avanzan a través de ensayos clínicos para tratar un espectro más amplio de variantes. 
• Daraxonsarib: un fármaco experimental prometedor en el carcinoma ductal pancreático metastásico.

⚕️ Importancia en oncología

Las mutaciones en RAS representan el paradigma clásico de un conductor oncogénico. Dictan el mantenimiento, la progresión y la metástasis tumorales. Más importante aún, identificar la mutación exacta del RAS ha hecho que la oncología deje de ser una quimioterapia "talla única" y la lleve a la era de  la oncología de precisión, permitiendo tratamientos altamente dirigidos que interrumpen las señales específicas de proliferación celular.