Píldoras informativas

 

Medición del apoyo unipodal para evaluar el envejecimiento

Un estudio realizado por el Laboratorio de Análisis del Movimiento Clínica Mayo y publicado en PLOS One indica que las personas mayores de 50 años que puedan mantenerse en pie con una sola pierna durante 30 segundos están envejeciendo con gracia. También se hicieron evaluaciones como la fuerza de la extremidad inferior (rodilla), fuerza de la extremidad superior (agarre), postura bilateral con los ojos abiertos y cerrados y la postura unilateral con pierna dominante y no dominante y los ojos abiertos. De todos ellos el más significativo fue la duración de la postura unipodal. Para ambos sexos.

Se reduce a 50 años la vacuna contra el neumococo

Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan reducir la edad para recibir la primera vacuna contra el neumococo de los 65 años a los 50 años. Se mantiene como otro grupo vulnerable por edades: los niños menores de 5 años. La primera vacuna neumocócica fue aprobada en 1977 y actualmente existen cuatro tipos, siendo Capvaxive la que protege contra el mayor número de serotipos de neumococos, en total 21. Con Capvaxive se consigue protección frente a 8 serotipos que no se logra con otras vacunas.

Importancia del microbioma en las biopsias líquidas

Los resultados de estudios basados en The Cancer Genome Atlas revelan la importancia del microbioma en las biopsias líquidas (BL). En publicación anterior habíamos comentado la aportación de la BL en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes oncológicos. Es posible la determinación de células tumorales circulantes, así como de ADN y ARN tumoral circulantes, exosomas y otros biomarcadores tumorales.

Con el análisis de microbiomas en sangre y tejidos, pueden detectar moléculas que ayudan al diagnóstico de cáncer. Es decir, se trata de moléculas no humanas procedentes de la interacción de diversos microorganismos con distintos tipos de cáncer. Es posible detectar, no solo ADN tumoral, sino también ADN microbiano relacionadas con el tumor.

En más de 18.000 muestras tumorales, 10.000 pacientes y 33 tipos diferentes de cáncer, se identificaron diferentes patrones microbianos. De ahí, encontraron asociación entre el virus del papiloma humano con cáncer cérvico-uterino y de cabeza-cuello. Así mismo, observaron que el género Fusobacterium nucleatum puede ser un biomarcador de pronóstico en cáncer de esófago.

Incluso, la identificación de los géneros Faecalibacterium, Bacteroides, Parvimonas y Fusobacterium son biomarcadores de alta precisión en el diagnóstico del cáncer colorrectal. La combinación de los cuatro géneros es más sensible que un biomarcador único. También han encontrado asociaciones de infecciones por Bacteroides fragilis y Streptococcus gallolyticus con la aparición posterior de cáncer colorrectal.

El estudio incluyó casos de melanoma, cáncer de próstata y cáncer de pulmón. De hecho, es posible identificar que determinados perfiles de ADN circulantes de cáncer de pulmón tienen una sensibilidad del 86,5 % en tumores etapa I y del 87,1 % en tumores menores de 1 cm. Igualmente, puede discriminar qué personas no tienen la enfermedad con un 100% de especificidad. Adicionalmente, determinaron biomarcadores tumorales de origen microbiano en estadios tempranos del cáncer. Ello fue posible después de eliminar los casos con estadios más avanzados.

La importancia del microbioma en las biopsias líquidas pudiera estar en una mejora de la precisión.

Píldoras informativas

Fiebres hemorrágicas virales

Las fiebres hemorrágicas virales son causadas por diferentes familias de virus. Los síntomas pueden variar con casos leves y otros potencialmente mortales. Suele producirse una afección sistémica con repercusión cardiovascular y manifestaciones hemorrágicas. A continuación, un resumen elaborado por los CDC de las diferentes familias y los virus que originan las diferentes  enfermedades que causan:

• Arenavirus: virus Lassa, virus Lujo, virus Guanarito, virus de la sabia, virus Junín, virus del Chapare y virus Machupo.
• Filovirus: virus del Ébola, virus del Sudán, virus Bundibugyo, virus del bosque Tai, virus de Marburgo, virus Ravn.
• Bunyavirus: virus del Valle Rift, virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, Hantavirus.
• Flavivirus: virus de la fiebre hemorrágica de Alkhurma, virus de la enfermedad del bosque de Kyasanur,virus del dengue grave, virus de la fiebre amarilla.
• Paramixovirus: virus Hendra, virus Nipah.

En esta ocasión, una píldora informativa sobre la situación epidemiológica de la fiebre Lassa.

Situación epidemiológica actual de la fiebre Lassa

La fiebre Lassa es una enfermedad hemorrágica aguda provocada por un virus similar al ébola, de la familia de virus Arenavirus. El virus es transmitido por roedores y las personas se infectan por el contacto con la orina de los roedores infectados. La transmisión entre personas es rara y se puede dar por contacto directo con fluidos corporales, sangre o por las mucosas por contacto sexual. Las zonas endémicas están localizadas en zonas de África Occidental.  Entre los países afectados se encuentran Nigeria, Benin, Guinea, Liberia, Ghana, Togo y Sierra Leona. Cada año se notifican entre 100.000 y 300.000 casos y unos 5.000 fallecidos. Entre los pacientes graves hospitalizados la letalidad se estima en un 15 %. Hasta la semana 40 de 2024 en Nigeria se habían reportado 8.484 casos sospechosos y 174 fallecidos.

Avances en el manejo del nódulo de tiroides

En los últimos años se han producido importantes avances en el manejo del nódulo del tiroides (NT). La prevalencia de la enfermedad nodular tiroidea alcanza el 60 % si se suman los hallazgos de la ecografía y las autopsias. Sin embargo, la incidencia de malignidad en estos casos se sitúa entre el 1,6 % y el 12,0 %. El medio de diagnóstico más importante del NT sigue siendo la ecografía. Más recientemente, van incorporándose las pruebas moleculares como un recurso complementario de gran interés en el manejo de estos enfermos.

Por encima de todo, ante la presencia de un NT, el objetivo inicial es la aproximación al carácter benigno o maligno. Para ello, la exploración ecográfica del tiroides debe incluir el tamaño, las características del parénquima, la ubicación de los nódulos y la presencia de ganglios linfáticos en el cuello. Además, hay que precisar en los NT las calcificaciones, la ecogenicidad, el contacto con la cápsula tiroidea y la composición. En esta última, se definirán en tipo quístico, sólido o mixto.

Debido a la gran variabilidad entre los observadores, las sociedades médicas han creado unas pautas de evaluación que van revisando y mejorando periódicamente. Por ejemplo, una de las que ofrece un buen rendimiento es el Sistema de Informes y Datos de Imágenes Tiroideas del Colegio Americano de Radiología (ACR TIRADS). Con este sistema se consigue la mayor reducción en punciones de aspiración por aguja fina (PAAF) innecesarias. De hecho, alcanza un valor predictivo negativo del 97, 8 %. Sin duda, un buen entrenamiento de consenso mejoraría los resultados de los Sistemas ATA, K-TIRADS y EU-TIRADS.

Las cinco categorías que evalúa ACR TIRADS:

1. Composición
2. Ecogenicidad
3. Forma
4. Margen
5. Focos ecogénicos

Ahora bien, a cada categoría se asigna un valor de 0 a 3 puntos según las características ecográficas observadas. Como resultado, la suma total de puntos determina el nivel de riesgo desde TR1 (benigno) hasta TR5 (altamente sospechoso). Para la decisión de realizar biopsia por PAAF se tendrá en cuenta la puntuación obtenida y el tamaño del nódulo.

Patrón ecográfico de malignidad:

• Hiperecogenicidad
• Microcalcificaciones
• Bordes infiltrativos
• Lobulados o irregulares
• Ausencia de halo
• Forma más alta que ancha

Con la intención de mejorar el rendimiento de la ecografía se están desarrollando los Sistemas de diagnóstico asistido por computadoras (CAD). Basados en inteligencia artificial pueden ser una herramienta para utilizar como segunda opinión. Se considera que es equiparable a la opinión de un radiólogo experto. Otro recurso, la elastosonografía, es particularmente de interés para valorar el riesgo de malignidad, aunque los resultados son similares a la ecografía y PAAF.

Hasta un 20 % de los NT que se analizan de las biopsias por PAAF se dan como indeterminados. Por ello, para evitar recurrir a la cirugía para el diagnóstico definitivo, se están desarrollando las pruebas moleculares. Entre los más reconocidos están el Clasificador de Expresión Génica ThyroSeq y el AFIRMA GEC.

Se han ido desarrollando diferentes versiones del ThyroSeq con un aumento progresivo del número de genes a determinar. Una primera versión incluyó 7 genes, alcanzando una sensibilidad del 65 %. La última (ThyroSeq v3), incorporó un total de 112 genes relacionados con el cáncer de tiroides y logró una sensibilidad del 94 %. Ahora bien, el principal inconveniente es el elevado coste.

Con la aplicación de ThyroSeq se detectan con precisión los diferentes tipos de cáncer de tiroides:

• Papilar
• Folicular
• De células de Hürthle
• Medular

Por su parte, AFIRMA GEC identifica el patrón de expresión del RNA mensajero por la técnica de microarrays. Ello permite diferenciar los NT benignos de los malignos. Se le estima una sensibilidad del 90 % y una especificidad menor que el ThyroSeq.

Cabe destacar, los tratamientos mínimamente invasivos guiados por ecografía para casos seleccionados. Entre ellos:

• Inyección percutánea de etanol (PEI): para quiste y nódulos con predominio de fluido
• Ablación térmica con láser (LTA): en nódulos sólidos
• Ablación por radiofrecuencia (RFA): en nódulos sólidos
• Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU)
• Ablación percutánea por microondas (PMWA)

No obstante, la técnica HIFU y la PMWA requieren validaciones adicionales para precisar mejor el lugar que ocupan en el tratamiento.

Por último, para informar la citopatología de la PAAF se utiliza el Sistema Bethesda con las siguientes categorías:

1. No diagnóstica o insatisfactoria
2. Benigno
3. Atipia de significado indeterminado (AUS) o lesión folicular de significado indeterminado (FLUS)
4. Neoplasia folicular o sospechosa de una neoplasia folicular
5. Sospechoso de malignidad
6. Maligno

Periódicamente se van haciendo actualizaciones del Sistema Bethesda. La actualización del 2024 se puede consultar en J. Pathol. Transl. Med.

Hiperferritinemia metabólica

 

La hiperferritinemia metabólica hace referencia a las alteraciones en el metabolismo del hierro asociadas a alteraciones cardiometabólicas y hepáticas. Una propuesta de definición, fisiopatología y criterios diagnósticos aparece publicada en Nature Reviews Endocrinology. A continuación los criterios diagnósticos y los criterios de exclusión.

Criterios diagnósticos actualizados propuestos para la hiperferritinemia metabólica

• Concentraciones séricas de ferritina: niveles circulantes de ferritina.
• >300 ng/ml en hombres y >200 ng/ml en mujeres.

Más

• Evidencia de hígado graso: mediante biopsia hepática, imágenes (incluidas resonancia magnética, ecografía, tomografía computarizada), parámetro de atenuación continua mediante elastografía transitoria o biomarcadores o puntuaciones no invasivas (como el índice de hígado graso, limitado a estudios epidemiológicos).

O bien

• Diabetes mellitus tipo 2 y/u obesidad (ajustada por origen étnico, IMC >30 kg/m2 en personas de origen europeo).

O bien

• Dos o más características de metabolismo alterado asociado con la resistencia a la insulina:
• Sobrepeso (ajustado por etnia, IMC >25 kg/m2 en personas de origen europeo) o aumento de la circunferencia abdominal (ajustado por sexo y etnia, >102 cm en hombres y >88cm en mujeres de origen europeo).
• Aumento de los niveles circulantes de triglicéridos (>150 mg/dl).
• Colesterol HDL bajo (<45 mg/dl en hombres y <55 mg/dl en mujeres).
• Aumento de los niveles de glucosa en ayunas (>100 mg/dl).
• Hipertensión arterial (>130/85 mmHg o uso de antihipertensivos).
• Evidencia de hiperinsulinemia en ayunas o resistencia a la insulina (validada localmente, como con un índice HOMA-IR).

Criterios de exclusión:

• Hemocromatosis, confirmada genéticamente, o evidencia de aumento de las reservas corporales de hierro con aumento persistente de la saturación de transferrina (>50%) u otros trastornos genéticos que afectan el metabolismo del hierro: estos incluyen trastornos del metabolismo del hierro (como la enfermedad de ferroportina), anemias con carga de hierro (como talasemias y anemias diseritropoyéticas) y trastornos hemolíticos.
• Consumo elevado de alcohol (>60 g por día en hombres y >40 g por día en mujeres en los últimos 6 meses).
• Anemia, cuando no es leve y está relacionada con el rasgo de talasemia y/o tiene otras variantes de hemoglobina (como hemoglobina falciforme, HbS).
• Terapia de transfusión de glóbulos rojos o transfusiones sostenidas previas de glóbulos rojos (como después de un traumatismo grave o una enfermedad crítica) o terapia de infusión de hierro reciente (dentro de los 5 años).
• Enfermedad renal terminal o diálisis.
• Otras formas de sobrecarga secundaria de hierro, por ejemplo, debido a la exposición a humos de soldadura.

Otro término que se utiliza cuando se identifican personas con la asociación de sobrecarga de hierro y factores de riesgo asociados al síndrome metabólico es el de Síndrome de sobrecarga de hierro dismetabólico (DIOS). Una revisión del tema se puede consultar en Endocrine.

Píldoras informativas

Nueva combinación de terapia combinada para pacientes con linfomas de Hodgkin avanzados

Los resultados de un estudio publicado en New England Journal of Medicine indican que añadir nivolumab a la clásica combinación del esquema AVD (doxorrubicina/adriamicina, vinblastina y dacarbazina) reduce a la mitad el riesgo de muerte o la progresión en pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado. La comparación se hizo con la combinación AVD + brentuximab vedotin. Los efectos secundarios fueron menores con la nueva combinación. Se trata de un estudio clínico fase 3 en el que han participado 970 pacientes adolescentes y adultos recién diagnosticados en estadio 3 0 4 de la enfermedad. Se le considera un avance histórico en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. 

Nuevos datos del riesgo de cáncer de mama por la obesidad

Según los datos de un nuevo estudio, la obesidad incrementa en alrededor del 40 % el riesgo de cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Los resultados del estudio fueron publicados en Journal of Epidemiology & Community Health, en el que participaron 1.022 mujeres con cáncer de mama y 1.143 mujeres sin cáncer en el grupo de comparación. En el estudio se incluyeron las mediciones del índice de masa corporal (IMC) y la medida de masa grasa corporal utilizando CUN-BAE. Cuando se utilizó el IMC, el riesgo fue del 20 y con la ecuación predictiva CUN-BAE aumentó al 42 %. Estos datos indican que evaluar el riesgo de cáncer de mama por exceso de grasa corporal utilizando el IMC subestima el impacto real.

Obesidad metabólica con peso normal (MONW)

Va ganando en interés el trastorno conocido como obesidad metabólica con peso normal (MONW, de las siglas en inglés) por tratarse de un factor de riesgo para múltiples enfermedades que puede pasar inadvertido. La obesidad se asocia al síndrome metabólico, como la resistencia a la insulina, la elevación de los triglicéridos, reducción del colesterol bueno o HDL, hipertensión arterial y diabetes mellitus. Cuando están presentes todos estos elementos que caracterizan al síndrome metabólico en un individuo con peso normal, se define como obesidad metabólica con peso normal (MONW). En contrapartida, están los individuos obesos sin comorbilidades asociadas a los que se les denomina como obesos metabólicamente sanos (MHO), aunque se describe que se trata de una situación transitoria. Se considera que entre un tercio y la mitad de los casos terminan con un estado metabólico no saludable.

La primera descripción de MONW corresponde a Neil Ruderman del Centro Médico de la Universidad de Boston, Massachusetts, y en 1998 hicieron una propuesta de un sistema de puntuación para establecer criterios diagnósticos. La escala de puntos establecía cuatro categorías:

1 punto para cada uno de estos síntomas:

• Nivel de triglicéridos > 100-150 mg/dL
• Presión arterial: 125-140/85-90 mmHg
• Aumento de peso: > 4 kg después de 18 años para mujeres y 21 años para hombres
• IMC: 23-25 kg/m 2
• Cintura: 71,1-76,2 para mujeres y 86,3-91,4 para los hombres

2 puntos para cada uno de estos síntomas:

• Alteración de la glucosa en ayunas (110-125 mg/dL)
• Nivel de triglicéridos > 150 mg/dL
• Presión arterial > 140/90 mmHg
• Hipertensión esencial (menores de 60 años)
• Enfermedad coronaria prematura (menores de 60 años)
• Bajo peso al nacer (<2,5 kg)
• Inactividad (<90 min de ejercicio aeróbico/semana)
• Aumento de peso: > 8 kg después de 18 años para mujeres y 21 años para hombres
• IMC: 25-27 kg/g/m2
• Cintura: >76,2 para mujeres y >91,4 para hombres
• Ácido úrico (> 8 mg/dL)

3 puntos para cada uno de estos síntomas:

• Diabetes gestacional
• Nivel de triglicéridos > 150 mg/dL y colesterol HDL < 35 mg/dL
• Diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa
• Hipertrigliceridemia
• Aumento de peso: > 12 kg después de 18 años para mujeres y 21 años para hombres
• Enfermedad coronaria prematura (menores de 60 años )

4 puntos para cada uno de estos síntomas:

• Diabetes mellitus tipo 2
• Intolerancia a la glucosa
• Ovarios poliquísticos

El criterio de MONW se establece si se obtienen al menos 7 puntos. Estos casos presentan además una resistencia a la insulina y biomarcadores inflamatorios como la elevación de la proteína C reactiva, velocidad de sedimentación, recuento leucocitario, fibrinógeno, amiloide A sérico y ferritina, entre otros. Se considera que la medición del índice de triglicérido-glucosa es un indicador fiable para identificar los casos de MONW.

La prevalencia de MONW oscila entre el 1,0 % y el 28,6 %, dependiendo de la población estudiada y de los criterios diagnósticos que hayan sido aplicados. Se requiere avanzar en uniformidad para precisar mejor la prevalencia real de este trastorno. También queda por definir las estrategias de intervención que puedan mejorar el perfil metabólico de estos individuos.

Deficiencia de recombinación homóloga en los tumores

La utilidad clínica de la deficiencia de recombinación homóloga (HRD) en los tumores crece en interés para el tratamiento oncológico sobre dianas moleculares. La identificación de tumores que muestran este tipo de particularidad permite el ensayo de fármacos dirigidos a dianas moleculares específicas. Es un biomarcador predictivo de los cánceres que se pueden beneficiar del tratamiento con inhibidores de la poli(adenosín difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa PARP.

Normalmente, el organismo cuenta con un sistema de reparación permanente del ADN que se conoce como reparación de recombinación homóloga (HRR).  Cuando se pierde la capacidad de la HRR para reparar las roturas de la doble cadena del ADN aparece la deficiencia de recombinación homóloga (HRD).

Hay una serie de genes con capacidad de HRR que sufren mutaciones y adquieren la HRD. Entre estos están:

• BRCA1
• BRCA2
• RAD51
• RAD51D
• PALB2

Como consecuencia, la falta de reparación de estas cadenas de ADN conlleva a la acumulación a largo plazo de deleciones y otros subproductos que conducen a la carcinogénesis y el desarrollo del tumor.

Tumores HRD positivos

La prevalencia de la positividad del HDR es mayormente significativa en el cáncer de mama. También se aprecia en el cáncer de ovario, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.  

A causa de lo anteriormente dicho, los tumores que son HRD positivos presentan más dificultad de reparación del ADN de sus células. Es decir, se pierde la capacidad de reparación del ADN por la vía de reparación por recombinación homóloga (HRR). Los genes implicados en la vía HRR pueden sensibilizar a los tumores a los inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP).

Por otro lado, se sabe que los genes BRCA (BRCA1 y BRCA2) están implicados en otro proceso de reparación del ADN. Esto significa que los inhibidores PARP interfieren con la reparación de las células de un tumor con gen BRCA anormal al crear brechas en el ADN. Es decir, los inhibidores PARP son más eficaces en los tumores con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Como resultado, facilitan la destrucción de esas células.

Para la determinación de los tumores que son HRD positivo, la FDA aprobó el kit diagnóstico MyChoice HRD CDx. La prueba es un medio complementario de utilidad para identificar a los pacientes que son elegibles para ser tratados con inhibidores PARP.

Inhibidores PARP

Entre los inhibidores PARP se encuentran los anticuerpos monoclonales rucaparib (Rubraca), niraparib (Zejula), talazoparib (Tazenna) y olaparib (Lynparza). A continuación, un resumen de la aprobación por la FDA de estos, siguiendo un orden cronológico.

El Rucaparib (Rubraca) fue autorizado por la FDA en diciembre de 2016 para tratar el cáncer de ovario avanzado con mutaciones del gen BRCA. Con presentación en tableta oral de 300 mg, la dosis es de 600 mg dos veces al día. En mayo de 2020, la FDA amplía la aprobación en cáncer de próstata metastásico.

La FDA aprobó en octubre de 2017 niraparib (Zejula) para pacientes con cáncer de ovario avanzado con HRD positivos. La autorización se basó en los resultados de eficacia del ensayo QUADRA. Todos los pacientes presentaron respuestas parciales y la duración media de estas respuestas fue de una duración media de 8,3 meses.

En octubre de 2018, la FDA aprobó talazoparib (Talzenna) con indicación para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico gBRCAm HER2-negativo, cuya dosis única es de 1 mg diario. En junio 2023, se aprueba por la FDA su utilización en cáncer de próstata metastásico 

El olaparib (Lynparza) entre diciembre de 2014 y junio de 2023, ha recibido 6 autorizaciones por la FDA para el tratamiento de los siguientes cánceres:

• Ovario
• Mama
• Páncreas
• Próstata

Es el primer inhibidor PARP oral de su clase con una dosis recomendada de 300 mg dos veces al día. Se puede utilizar como tratamiento neoadyuvante o como mantenimiento. En esta última opción, el tratamiento debe interrumpirse a los 2 años.

Comentario:

Los inhibidores PARP están ganando interés para el tratamiento de los tumores sólidos con mutaciones de los genes BRCA, RAD y PALB. Es una terapia contra dianas moleculares pensada para los casos avanzados y con pobres respuestas a la quimioterapia convencional. Tienen indicación, tanto en neoadyuvancia como en mantenimiento. Por los buenos resultados de los ensayos clínicos iniciales, algunos de estos medicamentos han sido aprobados por la vía acelerada.