SRC: el primer oncogén de la historia y su papel en el cáncer moderno

En 1911, un misterioso virus en pollos abrió la puerta al descubrimiento del primer oncogén de la historia: SRC. Hoy sabemos que este "interruptor maestro" celular no necesita mutar para volverse peligroso; su simple sobreexpresión es clave en la agresividad y metástasis del cáncer moderno.

El oncogén SRC es el primer oncogén descubierto en la historia de la ciencia, un hito clave que revolucionó la comprensión de las bases genéticas del cáncer. Codifica para una tirosina quinasa no receptora que funciona como un interruptor maestro intracelular; su activación descontrolada promueve la supervivencia, proliferación, metástasis y angiogénesis en una amplia variedad de tumores humanos. 

1. Descripción inicial e historia

El descubrimiento de SRC sentó las bases de la oncología molecular moderna a través de dos hitos fundamentales:

• El Virus del Sarcoma de Rous (v-src): En 1911, Peyton Rous descubrió que un virus (un retrovirus) podía transmitir sarcomas en pollos. Décadas más tarde, se aisló el gen responsable de esta transformación celular dentro del virus, bautizado como v-src (gen src viral).
• El descubrimiento de los protooncogenes (c-src): En 1976, los científicos J. Michael Bishop y Harold Varmus descubrieron que el gen v-src no era puramente viral, sino que el virus lo había "secuestrado" previamente de las propias células animales. Demostraron que los organismos sanos ya poseen este gen en su estado normal, denominado c-src (protooncogén celular). Este hallazgo confirmó que el cáncer puede surgir por la alteración de genes propios y les valió el Premio Nobel en 1989. 

2. Mecanismo de acción dentro del genoma humano

A diferencia de otros oncogenes comunes (como RAS o EGFR), las mutaciones directas en la secuencia de ADN del gen SRC son extremadamente raras en los tumores humanos. En su lugar, el mecanismo de acción en el genoma humano opera mediante la sobreexpresión transcripcional del gen de tipo salvaje (wild-type) o por fallos en los sistemas celulares que controlan su degradación y apagado. 

Cuando el gen SRC se sobreexpresa en el núcleo, se produce una cantidad masiva de la proteína quinasa Src. Esta acumulación satura los mecanismos de control genético e intracelular, provocando una señalización hiperactiva y continua que le ordena a la célula dividirse y migrar de forma ininterrumpida.

3. El rol de la Tirosina Quinasa

La proteína codificada por SRC es una tirosina quinasa no receptora. Las tirosinas quinasas son enzimas encargadas de transferir grupos fosfato desde moléculas de ATP hacia residuos del aminoácido tirosina en otras proteínas diana (un proceso llamado fosforilación). 

• En estado normal: Src permanece "cerrada" e inactiva gracias a la fosforilación de su residuo de tirosina 530. Se enciende solo temporalmente cuando la célula necesita responder a estímulos externos.
• En el cáncer (Rol Oncogénico): Al perderse este control, Src cambia a una conformación "abierta" y se autoactiva (autofosforilación en la tirosina 419). En este estado hiperactivo, actúa como un nodo central que interactúa bidireccionalmente con receptores de la superficie celular (como EGFR, HER2, y VEGF) y con proteínas de adhesión como FAK (Focal Adhesion Kinase). Esto desencadena cascadas de señalización intracelular destructivas:
• Supervivencia celular (Evasión de la apoptosis): Bloquea las señales de suicidio celular cuando la célula se desprende de su tejido original (evita la anoikis).
• Invasión y Metástasis: Desestabiliza las uniones entre células y remodela el citoesqueleto de actina, permitiendo que las células tumorales se desprendan, invadan vasos sanguíneos y viajen a otros órganos.

4. Tumores en los que este oncogén está activo

Dado que actúa como un "facilitador" o amplificador de otras vías malignas, la hiperactividad de la proteína Src está íntimamente ligada a estadios avanzados y mal pronóstico en una gran cantidad de tumores sólidos y hematológicos: 

• Cáncer colorrectal: Es uno de los tumores donde se registra la mayor actividad e incremento de expresión de Src desde fases tempranas.
• Cáncer de mama: Especialmente activo en subtipos agresivos como el triple negativo y en tumores HER2+ donde genera resistencia a terapias.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): Colabora en la resistencia frente a los tratamientos estándar.
• Otros tumores sólidos: Cáncer de próstata, ovario, páncreas, gástrico, melanoma y carcinomas de cabeza y cuello.
• Leucemias: Participa activamente en la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). 

5. Aplicación médica: Inhibidores de la Tirosina Quinasa (ITK)

Debido a su papel crucial en la progresión tumoral, la industria farmacéutica desarrolló Inhibidores de Tirosina Quinasa (ITK) de pequeña molécula dirigidos a bloquear el sitio de unión del ATP en Src, apagando eficazmente su actividad enzimática.

Dasatinib

• Mecanismo de acción:Inhibidor multiquinasa oral potente (bloquea la familia Src y BCR-ABL)
• Aplicaciones clínicas principales: Aprobado por la FDA para Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (el cromosoma Filadelfia da origen a la oncoproteína BCR-ABL, y el gen ABL pertenece a la misma superfamilia de tirosina quinasas no receptoras que SRC).

Bosutinib

• Mecanismo de acción: Inhibidor dual de quinasas de la familia Src y Abl.
• Aplicaciones clínicas principales: para pacientes con LMC con resistencia o intolerancia a terapias previas. Evaluado en ensayos para tumores sólidos.

Ponatinib: 

• Mecanismo de acción: un potente inhibidor de la tirosina quinasa de acción múltiple que se dirige principalmente a BCR-ABL, pero que posee una fuerte actividad inhibidora contra SRC.
• Aplicaciones clínicas principales: Indicaciones de la FDA: LMC, LMA y LLA Ph+, particularmente para pacientes que portan la mutación guardián T315I o aquellos resistentes a otros TKI.

Vandetanib:

• Mecanismo de acción: aunque se le conoce principalmente como inhibidor de VEGFR, EGFR y RET, también actúa como un inhibidor de la tirosina-proteína quinasa SRC.
• Aplicaciones clínicas principales: indicaciones de la FDA: cáncer medular de tiroides.

El desafío terapéutico actual: Aunque los inhibidores de Src son altamente eficaces en leucemias, en los tumores sólidos el bloqueo aislado de Src suele ser insuficiente porque las células cancerosas activan vías de escape alternativas. Por ello, las estrategias de vanguardia en oncología clínica se centran en utilizar los inhibidores de Src en terapias combinadas junto con otros fármacos dirigidos (como inhibidores de EGFR o quimioterapias) para evitar resistencias y frenar la metástasis de manera sinérgica.