Pembrolizumab y lenvatinib (Ensayo CLEAR) en el carcinoma renal avanzado

 

El pembrolizumab combinado con lenvatinib (el régimen del ensayo CLEAR), terapia ICI/TKI,  es un estándar de atención de primera línea libre de quimioterapia para el carcinoma de células renales avanzadas. La combinación de terapia dirigida e inmunoterapia mejora significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, aunque conlleva altas tasas de toxicidad que con frecuencia requieren modificaciones en la dosis.

Diseño del ensayo

El ensayo CLEAR (KEYNOTE-581/Estudio 307) fue un estudio aleatorizado de fase 3 que evaluó a 1.069 pacientes sin tratamiento con carcinoma renal de células claras avanzadas (CCA). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en tres brazos:

• Brazo 1 (Experimental): Lenvatinib (20 mg por vía oral una vez al día) + Pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas)
• Brazo 2 (Experimental): Lenvatinib (18 mg por vía oral una vez al día) + Everolimus (5 mg por vía oral una vez al día)
• Brazo 3 (Control): Sunitinib (50 mg por vía oral una vez al día, 4 semanas de tratamiento / 2 semanas de descanso) 

Resultados y eficacia

Los datos a largo plazo demuestran que la combinación pembrolizumab y lenvatinib ofrece una eficacia duradera y clínicamente significativa en comparación con el sunitinib estándar:

• Supervivencia libre de progresión (SFP): La combinación extendió significativamente la mediana de la PFS hasta aproximadamente 23,9 meses comparados con 9,2 meses con sunitinib.
• Supervivencia global (OS): La combinación demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global, reduciendo el riesgo de muerte en más de 20 % comparado con el sunitinib.
• Tasa de Respuesta Objetiva (ORR): La combinación alcanzó una ORR de aproximadamente 71 %, con tasas de respuesta completa (CR) acercándose 18 %, estableciendo una de las tasas de respuesta completa más altas en los ensayos avanzados modernos de RCC.

Indicaciones

Según los datos clave de CLEAR, la combinación está aprobada por la FDA para:

• Tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma renal avanzado (CCA).
• Además, se utilizan regímenes combinados similares para malignidades ginecológicas específicas, como el carcinoma endometrial avanzado que ha progresado tras tratamientos sistémicos previos.

Efectos secundarios y toxicidad

La combinación de un inhibidor de tirosina quinasa (lenvatinib) y un inhibidor de puntos de control inmunitarios (pembrolizumab) tiene un perfil de toxicidad único y superpuesto. Eventos adversos de grado 3 o superior ocurren en más de 70 % a 80 % de los pacientes, lo que requiere monitorización activa, cuidados de apoyo y reducciones frecuentes de dosis de lenvatinib.

Las reacciones adversas más comunes incluyen:

• Vascular/Renal: hipertensión (a menudo fácil de controlar con antihipertensivos) y proteinuria.
• Gastrointestinal: diarrea severa, náuseas, disminución del apetito, estomatitis y pérdida de peso.
• Constitucional: Fatiga profunda y dolor musculoesquelético.
• Endocrino: Hipotiroidismo (muy común, requiere reemplazo hormonal).
• Eventos relacionados con el sistema inmunológico: Potencial de toxicidades inmunomediadas por el pembrolizumab (por ejemplo, hepatitis, colitis, neumonitis y endocrinopatías).