Mecanismos de señalización de KRAS y HRAS: mutaciones estructurales y alternativas terapéuticas

Figura. Mecanismo de activación y bloqueo de las proteínas RAS. En condiciones normales (izquierda), la proteína RAS actúa como un interruptor molecular apagado al unirse a GDP. Las mutaciones oncogénicas (derecha) bloquean de forma permanente a RAS en su estado activo unido a GTP, bombardeando el núcleo celular a través de las vías MAPK y PI3K. Aunque históricamente se consideró una diana intratable, la medicina de precisión ha logrado desarrollar inhibidores selectivos: fármacos como Sotorasib y Adagrasib se acoplan específicamente a la mutación KRAS G12C, mientras que los avances recientes de 2026 han introducido moléculas de amplio espectro como Daraxonrasib, capaces de atacar múltiples formas activas de RAS y duplicar la supervivencia en tumores agresivos como el adenocarcinoma de páncreas.

1. ¿Quién los describió?

El descubrimiento de la familia de oncogenes RAS (que incluye a HRAS, KRAS y NRAS) es uno de los hitos más fascinantes de la virología y la oncología médica:

• El origen viral (década de 1960): Los genes recibieron sus nombres debido a los científicos que aislaron virus de sarcoma en roedores. Jennifer Harvey descubrió el virus del sarcoma de Harvey (H-RAS) en 1964, y Werner Kirsten aisló el virus del sarcoma de Kirsten (K-RAS) en 1967.
• El salto a los tumores humanos (1982): En un año revolucionario para la ciencia, laboratorios independientes liderados por Robert Weinberg (MIT), Mariano Barbacid (CNIO/NIH) y Michael Wigler (Cold Spring Harbor) descubrieron de forma casi simultánea que las células de tumores humanos (como el cáncer de vejiga y de pulmón) contenían versiones mutadas de estos mismos genes de ratón (HRAS y KRAS). Fue la primera demostración en la historia de que un cambio químico sutil en el ADN humano podía causar cáncer.

2. Mecanismo oncogénico

A diferencia de MYC (que actúa directamente en el núcleo uniéndose al ADN), las proteínas RAS actúan en la membrana celular como "interruptores moleculares binarios" que controlan la comunicación de fuera hacia dentro de la célula.

• El ciclo normal (GDP / GTP): Cuando la célula necesita crecer, RAS intercambia una molécula llamada GDP por una llamada GTP, pasando al estado activo (RAS-GTP). Envía la señal de división y, casi de inmediato, la propia proteína RAS rompe el GTP y vuelve a apagarse (RAS-GDP).
• El bloqueo oncogénico: Las mutaciones en KRAS o HRAS (generalmente en los codones 12, 13 o 61) dañan mecánicamente la capacidad de la proteína para "apagarse". Como consecuencia, RAS se queda congelado en el estado "On" (RAS-GTP), bombardeando el núcleo de la célula con señales continuas de proliferación a través de las famosas vías metabólicas MAPK y PI3K, incluso en total ausencia de factores de crecimiento externos.

3. ¿En qué tumores se encuentran alterados?

Mientras que MYC se caracteriza principalmente por su sobreexpresión (demasiadas copias), las proteínas RAS causan estragos principalmente a través de mutaciones puntuales. Su presencia define la agresividad de tres de los cánceres más letales del mundo:

KRAS (El más prevalente y agresivo):

• Adenocarcinoma de páncreas: Presente en más del 95% de todos los casos (con la variante KRAS G12D como una de las más comunes).
• Cáncer colorrectal: Mutado en aproximadamente el 40% a 50% de los pacientes.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): Mutado en cerca del 30% de los casos (especialmente la variante KRAS G12C en fumadores). 

HRAS (Menos común, pero muy específico):

• Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC): Mutado en el 4% al 8% de los casos.
• Cáncer de vejiga y cáncer de tiroides: Mutado con frecuencia en variantes específicas de estas neoplasias. 

4. Fármacos aprobados por la FDA indicados para casos que implican la alteración de los oncogenes RAS

Durante casi 40 años, la familia RAS fue apodada por la comunidad científica como la "diana imposible" debido a la superficie lisa de la proteína, la cual impedía que los fármacos convencionales encontraran un hueco donde encajar. Sin embargo, este paradigma clínico ha cambiado radicalmente en los últimos años gracias al desarrollo de inhibidores alostéricos diseñados para mutaciones específicas.

En la actualidad, la FDA ha aprobado tratamientos revolucionarios dirigidos contra estas alteraciones:

• Sotorasib (Lumakras): Fue el primer inhibidor selectivo en romper la barrera de lo intratable. Este fármaco está indicado específicamente para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico que presentan la mutación exacta KRAS G12C. También se utiliza en combinación con panitumumab para ciertos casos de cáncer colorrectal metastásico.

• Adagrasib (Krazati): Al igual que el anterior, es un inhibidor dirigido de alta precisión que bloquea de forma irreversible la forma mutada KRAS G12C. Su aprobación de la FDA abarca el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado y su uso en combinación con cetuximab para pacientes con cáncer colorrectal que ya han recibido tratamientos previos.

• Daraxonrasib (Rasonque): Representa el hito más reciente en la medicina de precisión, aprobado formalmente por la FDA en agosto de 2026. A diferencia de sus predecesores, funciona como un inhibidor pan-RAS de amplio espectro, lo que significa que puede unirse y desactivar múltiples variantes de la proteína a la vez. Su indicación principal es como terapia de primera clase para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.

Nota sobre HRAS: A diferencia de KRAS, las mutaciones en HRAS todavía no cuentan con un inhibidor directo aprobado formalmente por la FDA como indicación primaria. El enfoque terapéutico más avanzado utiliza estrategias indirectas como el Tipifarnib (un inhibidor de la farnesiltransferasa que impide que la proteína se ancle a la membrana celular), el cual cuenta con la designación de "Terapia Innovadora" y se encuentra en fases finales de evaluación clínica para tumores de cabeza y cuello.

5. Avances recientes (Panorámica actual a 2026)

La investigación en inhibidores de RAS está viviendo su época dorada con descubrimientos clínicos de alto impacto publicados recientemente:

• El hito de Daraxonrasib (Rasonque) en Páncreas (2026): Tras los datos del ensayo clínico de Fase III RASolute 302, publicados en The New England Journal of Medicine, este fármaco demostró duplicar la supervivencia global mediana (13.2 meses frente a 6.7 meses con quimioterapia estándar) en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Su gran ventaja es que no solo ataca una mutación, sino múltiples formas activas de RAS.
• Divarasib supera a sus predecesores (2026): En el simposio presidencial de la ESMO (octubre de 2026), el ensayo clínico de Fase III Krascendo 1 reveló que el nuevo inhibidor Divarasib superó sustancialmente la eficacia de sotorasib y adagrasib en cáncer de pulmón con mutación G12C, logrando retrasar la progresión del tumor durante una mediana de 9.8 meses (frente a los 5.7 meses de los fármacos previos).
• El asalto a KRAS G12D: Se están probando con gran éxito las primeras combinaciones dirigidas contra la mutación G12D (típica del páncreas) mediante moléculas dirigidas en combinación con terapias inmuno-oncológicas (como el fármaco INCB161734), logrando reducciones tumorales muy prometedoras en los primeros ensayos clínicos humanos.