Hepatotoxicidad por Pembrolizumab y Axitinib: Guía Completa de Manejo según CTCAE

 

Figura 1. Algoritmo clínico para el manejo de la hepatotoxicidad asociada a la combinación de Pembrolizumab y Axitinib. El esquema detalla las pautas de actuación, interrupción de dosis y tratamiento inmunosupresor según la gravedad de la elevación de transaminasas basada en los criterios CTCAE, así como el protocolo de monitoreo analítico y los principales síntomas de alarma para el paciente.

La combinación de pembrolizumab y axitinib presenta una tasa significativamente más alta de toxicidad hepática en comparación con el uso de cada medicamento por separado. A continuación, se detallan los aspectos clave de su hepatotoxicidad, mecanismos, manejo y consideraciones farmacológicas: 

1. ¿Cuál es más hepatotóxico?

Cuando se analiza el perfil de monoterapia, ambos medicamentos tienen un potencial hepatotóxico bajo a moderado, pero con naturalezas muy distintas: 

• Pembrolizumab (monoterapia) causa hepatitis inmunomediada en aproximadamente el 0.7% - 2% de los pacientes.
• Axitinib (monoterapia) suele asociarse con elevaciones transitorias y leves de las transaminasas, siendo calificado históricamente como un agente hepatotóxico sospechoso pero infrecuente de forma aislada. 

Sin embargo, la combinación es el verdadero factor crítico: al unirse, el riesgo se potencia de forma sinérgica. Clínicamente, ante una elevación grave de transaminasas, pembrolizumab suele considerarse el principal causante de la lesión inmunomediada grave y persistente, mientras que axitinib actúa como un desencadenante metabólico directo o cofactor inflamatorio. 

2. Mecanismo de hepatotoxicidad

• Pembrolizumab (Hepatotoxicidad Indirecta / Inmunomediada): Al ser un inhibidor de puntos de control inmunitario (anti-PD-1), bloquea la vía que frena a los linfocitos T. Esto provoca una pérdida de la tolerancia inmunológica del hígado, activando de forma descontrolada a las células T citotóxicas, las cuales atacan directamente a los hepatocitos sanos y liberan citoquinas proinflamatorias.
• Axitinib (Hepatotoxicidad Intrínseca / Idiosincrásica Metabólica): Como inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del VEGFR, su toxicidad se deriva de efectos citotóxicos celulares directos o de la formación de metabolitos reactivos durante su metabolismo hepático (vía CYP3A4), lo que genera estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en el tejido hepático. 

3. Frecuencia de la hepatotoxicidad

En los regímenes combinados de primera línea para el carcinoma de células renales avanzado, las anomalías en las pruebas de función hepática son muy frecuentes y severas: 

• Cualquier grado de aumento de transaminasas (ALT/AST): Se observa en un alto porcentaje de los pacientes.
• Hepatotoxicidad Grave (Grado 3 o 4): Afecta a un rango estimado entre el 20 % y el 22% de los pacientes que reciben la combinación.
• Elevación de ALT /AST ≥ 3 veces el límite superior normal (ULN): Ocurre en cerca del 29% de los casos, con una mediana de aparición de 84 días tras iniciar el tratamiento. 

4. Manejo basado en la gravedad 

A continuación un desglose de la conducta a seguir según los Criterios CTCAE: Terminología Común de Eventos Adversos. 

Grado 1 (ALT o AST > ULN hasta 3 x ULN): Se puede continuar con la terapia bajo estrecha vigilancia. Monitorear las enzimas hepáticas con mayor frecuencia (p. ej., cada semana). 

Grado 2 (ALT o AST > 3 x ULN hasta 5 x ULN):

• Interrumpir axitinib y suspender temporalmente pembrolizumab.
• Monitorear los niveles de transaminasas 2 a 3 veces por semana.
• Si no mejoran en pocos días o empeoran, considerar iniciar corticosteroides (prednisona 0.5–1 mg/kg/día). 

Grado 3 (Toxicidad Grave) (ALT o AST > 5 x ULN  hasta 20 x ULN)

Se alcanza cuando las transaminasas muestran una elevación significativa por encima del límite superior normal (ULN).

      →Acción Oncológica:

• Pembrolizumab: Suspender de forma permanente (en la mayoría de los protocolos de combinación, un Grado 3 inmunomediado descarta volver a usar el anti-PD-1 debido al alto riesgo de recaída grave).
• Axitinib: Interrumpir inmediatamente.

      →Tratamiento Médico:

• Iniciar de inmediato corticosteroides sistémicos por vía oral o intravenosa según criterio médico.
• Monitorear los niveles de transaminasas y bilirrubina de forma estricta según la indicación clínica.

     →Evolución y Descenso:

• Si las enzimas hepáticas disminuyen y se estabilizan, se inicia un descenso lento y gradual de los corticoides.
• Una vez resuelta la toxicidad, el oncólogo podría evaluar reintroducir únicamente el axitinib a una dosis reducida, manteniendo el pembrolizumab suspendido para siempre.

Grado 4 (Toxicidad Potencialmente Mortal) (ALT o AST > 20 x ULN)

Se alcanza cuando las transaminasas presentan una elevación severa que supera ampliamente los valores de referencia.

      →Acción Oncológica:

• Pembrolizumab: Suspender de forma permanente y definitiva.
• Axitinib: Suspender de forma permanente y definitiva (a diferencia del Grado 3, en el Grado 4 generalmente se contraindica el reinicio de cualquiera de los dos fármacos).

      →Tratamiento Médico:

• Hospitalización obligatoria e inmediata.
• Administración urgente de corticosteroides intravenosos.
• Monitoreo analítico frecuente de la función hepática, prestando extrema atención a los tiempos de coagulación y niveles séricos para descartar una falla hepática fulminante.

      →Falta de respuesta (Refractariedad):

• Si tras un periodo de evaluación bajo tratamiento con corticoides intravenosos los parámetros no mejoran, la hepatitis se considera refractaria.
• Se debe valorar la incorporación urgente de un inmunosupresor secundario según las guías clínicas. Nota: En hepatitis inmunomediadas está contraindicado el uso de infliximab por su propio riesgo de hepatotoxicidad.

5. Monitoreo longitudinal de la función hepática

El perfil analítico de control debe incluir: Alanina aminotransferasa (ALT), Aspartato aminotransferasa (AST) y Bilirrubina total/directa.

• Frecuencia estándar: Antes del inicio del tratamiento (línea base), antes de cada infusión de pembrolizumab (cada 3 o 6 semanas) y al menos de forma mensual durante todo el tratamiento con axitinib.
• Frecuencia intensificada: Ante cualquier elevación leve (Grado 1) o síntomas compatibles (náuseas, fatiga, ictericia), el monitoreo debe espaciarse a 1 o 2 veces por semana hasta la estabilización o resolución del cuadro. 

6. Consideraciones Dietéticas

El objetivo es disminuir la carga de filtración del hígado y evitar infecciones oportunistas debido a la inmunosupresión si se requieren esteroides. 

• Alimentos permitidos: Proteínas magras (pollo, pescado cocido), carbohidratos complejos de fácil digestión (arroz, avena), frutas y verduras siempre bien lavadas y preferiblemente cocidas, e hidratación abundante con agua purificada.
• Alimentos a evitar: Alcohol (estrictamente prohibido), alimentos grasos, fritos o ultraprocesados, carnes crudas o términos medios, mariscos crudos (alto riesgo de infecciones bacterianas/virales hepáticas) y alimentos con exceso de sal. Evitar el pomelo (toronja) y sus jugos, ya que inhiben fuertemente el CYP3A4 e incrementan peligrosamente los niveles de axitinib en sangre.

7. Medicamentos y suplementos a evitar

• Hepatotóxicos comunes: Evitar dosis elevadas de paracetamol (acetaminophen), el uso crónico de AINEs (como ibuprofeno o diclofenaco), y antibióticos si no son estrictamente recetados.
• Inhibidores/Inductores potentes de CYP3A4: Medicamentos como el ketoconazol, claritromicina o rifampicina alteran drásticamente la depuración de axitinib.
• Herbolaria y suplementos: Suspender el uso de medicina herbal, extractos de plantas (como el té verde concentrado, la hierba de San Juan o la Kava Kava) debido a su vinculación documentada con el daño hepático tóxico (DILI). 
• Alopurinol: Precaución extrema / Considerar alternativa. El alopurinol es inherentemente hepatotóxico en pacientes susceptibles. Además, estudios farmacológicos señalan que el alopurinol podría disminuir el metabolismo de axitinib, aumentando el riesgo de toxicidad de este último. Si el paciente presenta transaminitis durante la terapia oncológica, el alopurinol suele ser uno de los primeros fármacos no esenciales en suspenderse o sustituirse.

8. Estudios clínicos relevantes

El estudio clave que validó esta combinación es el KEYNOTE-426:

• Este ensayo clínico de Fase III evaluó pembrolizumab + axitinib como terapia de primera línea frente a sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales avanzado.
• Demostró una supervivencia global significativamente superior, pero reveló la tasa del ~22% de eventos hepáticos graves de Grado 3/4.
• El análisis de seguimiento de este estudio demostró que con la interrupción oportuna del tratamiento y el uso de corticoides en el 57% de los afectados, el 96% de los pacientes logró una recuperación hepática completa en una mediana de 15 días, validando que el algoritmo de manejo actual es altamente efectivo si se aplica con rapidez.