Terapias biológicas para el tratamiento de la colitis ulcerativa

  

    La guía para el tratamiento de la colitis ulcerativa (CU) elaborada por la Asociación Americana de Gastroenterología recomienda para los pacientes con enfermedad moderada y grave el uso de las terapias biológicas. La CU es una enfermedad inflamatoria intestinal de curso crónico que afecta al colon y recto. Así que, cursa con cuadro clínico de diarrea, cólicos, sangrado rectal y afectación del estado general del paciente. Así mismo, tiene una alta predisposición al cáncer colorrectal. Las terapias biológicas han demostrado ser superiores al placebo, tanto para la inducción como para la remisión de la enfermedad.

Las terapias biológicas para la CU aprobadas por FDA y, el año de aprobación, a continuación:

• Infliximab (Remicade), 15 de septiembre de 2005.

• Adalimumab (Humira), 28 de septiembre de 2012.

• Golimumab (Simponi), 15 de mayo de 2013.

• Vedolizumab (Entyvio), 20 de mayo de 2014.

• Tofacitinib (Xeljanz), 30 de mayo de 2018.

• Ustekinumab (Stelara), 21 de octubre de 2019.

• Mirikizumab-mrkz (Omvoh), 26 de octubre de 2023.

    En pacientes ambulatorios con CU moderada a grave, la recomendación es el comienzo precoz con los agentes biológicos. A su vez, se podría acompañar o no con la terapia inmunomoduladora de 5-aminosalicilato (5-ASA). Los pacientes con actividad de la enfermedad menos graves, podrían preferir los 5-ASA, menos eficaces, más seguros.

    Para el tratamiento inicial la recomendación preferente es comenzar con uno de estos dos fármacos: Infliximab y Vedolizumab. En los pacientes menos graves, es preferible el uso de Adalimumab, presentado en inyección subcutánea para un mejor empleo autoadministrado.

Si no hay respuesta con el Infliximab, los expertos de la guía recomiendan el empleo de Ustekinumab (Stelara) o Tofacitinib (Xeljanz) como alternativa. Así mismo, los casos menos graves podrían preferir el Vedolizumab, menos eficaz, pero más seguro.

    Para pacientes hospitalizados con cuadro de CU severa y resistente a los corticosteroides intravenosos, se recomienda el uso de Infliximab o Ciclosporina.

    La aprobación de Omvoh introduce el primer fármaco antagonista de la interleucina-23p19 (IL-23p19)  indicado en pacientes con CU activa en adultos de grado moderado a grave. A las 12 semanas el 65 % de los casos tenía una respuesta clínica y la mitad de estos presentaron una remisión clínica sin esteroides al año.

 Sin dudas, las terapias biológicas impactan en la calidad de vida de estos pacientes. En estos momentos están en marcha una serie de ensayos clínicos de fármacos biológicos para el tratamiento de la CU.

Crema de ruxolitinib para tratar el vitíligo

    

    La FDA autoriza la crema de ruxolitinib al 1,5 % (Opzelura) de la compañía biofarmacéutica Incyte para tratar el vitíligo. Se trata de la primera crema aprobada para la pigmentación de las manchas en esta enfermedad. La indicación es para pacientes con vitíligo no segmentario y se aplicará dos veces al día de forma continuada. Podrán ser tratadas áreas dañadas de hasta el 10 % de la superficie corporal. Las respuestas al tratamiento aparecerán después de 24 semanas de tratamiento continuado. La Agencia Española del Medicamento recién ha calificado el producto como tratamiento preferente para adultos y adolescentes a partir de los 12 años. También cuenta con la aprobación de la Comisión Europea.

Acerca del vitiligo

    El vitíligo es una decoloración de la piel, originando manchas blancas, como consecuencia del cese de producción de melanina. La melanina es el pigmento que da color a la piel y es producida por unas células especializadas, los melanocitos. El vitíligo aparece cuando los melanocitos cesan en la producción de melanina y mueren. Es frecuente que estos pacientes tengan antecedentes familiares de la enfermedad. Se piensa que se trata de un trastorno autoinmune que se manifiesta como consecuencia de una situación de estrés. Entre los factores desencadenantes se citan el contacto con sustancia química, los traumatismos de la piel y la exposición al sol. Se estima la prevalencia mundial del vitíligo en un 1,5 %.

Estudio de eficacia

    Para la autorización del fármaco el organismo regulador se apoyó en el estudio fase 3 TRuE-V.  El ensayo clínico contó con la participación de 600 pacientes con vitiligo no segmentario de 12 años de edad o más. El análisis principal fue la pigmentación facial y corporal total a la semana 24 del inicio del tratamiento. De forma aleatoria se crearon dos grupos, a uno se le aplicó Opzelura y en el otro usaron dos tipo de cremas placebo sin medicamentos.

    Después de 24 semanas de tratamiento se apreció una mejora de ≥75 % en el 30 % los pacientes con vitíligo facial tratados con Opzelura comparado con el 8 % y 13 % de los usaron las dos cremas placebos. Incluso, cuando la evaluación se hizo en la propia semana 24 más del 15 % de los tratados con Opzelura habían conseguido una mejoría ≥ 90 %. Por su parte, cuando se evaluaron los casos a la semana 52 la mejoría de ≥ 75 % se comprobó en el 50 % de los casos tratados con Opzelura.

Comentario:

    La FDA aprueba Opzelura, la primera crema autorizada por el organismo regulador para la pigmentación de las manchas del vitíligo. Después de un tratamiento continuado de 52 semanas la mitad de los casos consiguen una mejoría de las áreas afectadas de ≥ 75 %. Es una buena noticia para los 120 millones de pacientes que se estima padecen vitíligo en el mundo.

El virus de la mononucleosis infecciosa y la esclerosis múltiple

    El agente causante de la mononucleosis infecciosa, el virus de Epstein Barr (EBV), fue descrito por primera vez en 1964 por tres científicos británicos, el patólogo Michael Anthony Epstein, la viróloga Yvonne Barr y el patólogo Bert Geoffrey Achong. Esta enfermedad la padecen en el mundo 2,3 millones de personas con una edad promedio de 32 años. La asociación entre el virus de la mononucleosis infecciosa y la esclerosis múltiple (EM) se recoge en la literatura desde hace décadas. 

    Además de la EM, la infección por el EBV ha estado relacionada con el carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células T, cáncer gástrico, enfermedades autoinmunes  y el síndrome de la fatiga crónica. Pertenece a la familia Herpesviridae y tiene una prevalencia mundial en torno al 95 %.

    La infección, presente desde la infancia, está localizada principalmente en los linfocitos B de memoria, que responden a la presencia del virus con anticuerpos. Precisamente, estos anticuerpos del tipo IgA específicos del EBV son los que se utilizan para diagnosticar la infección.

Conexión entre el virus de Epstein Barr y la esclerosis múltiple

    En esta ocasión han utilizado una cohorte de más de 10 millones de jóvenes soldados norteamericanos con un seguimiento de más de 20 años. Finalmente, desarrollaron esclerosis múltiple un total de 955 de ellos durante el servicio activo. A todos se les tomó muestra de sangre al inicio y cada 2 años. De los 955 que desarrollaron la enfermedad 35 fueron negativos para el EBV inicialmente. Al comparar los que enfermaron con los que se mantuvieron negativos del EBV y sin enfermar encontraron que el riesgo es 32 veces mayor. Los resultados de este estudio longitudinal constituyen la relación más sólida entre la esclerosis múltiple y una infección viral.

¿Qué se puede hacer desde el punto de vista preventivo?

    Es la pregunta que está en el aire desde que aparecieron los resultados de este estudio. Ya está en marcha un ensayo fase 1 para una vacuna ARNm contra el EBV-1189. Tienen previsto reclutar a 422 participantes y la fecha de culminación está planificada para junio del 2025. El objetivo de esta fase es la búsqueda del rango de dosis de la vacuna candidata, efectos secundarios y seguridad. Patrocinador: Moderna TX, Inc.

    A la espera de la disponibilidad de una vacuna se recomienda que los individuos con riesgo alto hagan un seguimiento de los títulos de anticuerpos IgA  específicos EBV. En aquellos casos con títulos muy altos estaría indicada la determinación de la carga viral del EBV. De esta forma se podría identificar a las personas con más riesgo de desarrollar algunas de las enfermedades relacionadas con la infección del EVB, entre ellas, la esclerosis múltiple.

    Llegado a este punto hay poco que hacer en estos momentos. Actualmente está en investigación la utilización de un fármaco inhibidor del punto de control inmunológico, el inhibidor PD-1 toripalimab en el tratamiento de algunos de los cánceres asociados a la infección por el EBV. Se ha podido observar que el toripalimab reduce las copias ADN del EBV en el plasma. Queda por determinar qué papel puede desempeñar estos inhibidores anti PD-1 en los individuos con carga viral alta antes que desarrollen alguna de las enfermedades asociadas con el EBV.

Comentario

    Los resultados de este amplio estudio longitudinal refuerzan la creencia que ya se tenía de una asociación entre la infección por el EBV y la esclerosis múltiple. Sabiendo que esta no es la única enfermedad relacionada con este patógeno la espera se centra en la vacuna en marcha y en los fármacos que consigan reducir la carga viral. Afortunadamente, con la pandemia del COVID-19 la elaboración de las vacunas y los nuevos fármacos han alcanzado un ritmo de desarrollo nunca antes visto.

Terapias modificadoras de la enfermedad en la Esclerosis Múltiple

    Las terapias modificadoras de la enfermedad en la Esclerosis Múltiple han tenido un significativo desarrollo en la última década. Sin dudas, con ellas se ha conseguido un apreciable impacto en la enfermedad, particularmente controlando la progresión de la enfermedad y reduciendo las recaídas. Igualmente, retrasando la aparición de discapacidad.

    A continuación, relacionamos las principales terapias modificadoras de la enfermedad en la Esclerosis Múltiple, nombre comercial y fecha de aprobación por FDA. Así mismo, puede acceder a más información pinchando el enlace del producto.

• Novantrone ( mitoxantrone), 13 de octubre de 2000. Es un potente inhibidor de los linfocitos B y T, así como de los macrófagos.

• Natalizumab (Tysabri), 23 noviembre de 2004, dificulta la migración de células inmunes, impidiendo la inflamación de las fibras nerviosas.

• Interferon beta (Extavia), 14 de agosto de 2009, interferón beta-1b.

• Fingolimod (Gilenya), 21 de septiembre 2010, modulando el receptor de 1-fosfato de esfingosina.

• Teriflunomida (Aubagio), 12 de septiembre de 2012, inhibidor de la síntesis de pirimidina.

• Dimetilfumarato (Tecfidera), 27 de marzo 2013, es activador de la vía Nrf2. 

• Alemtuzumab (Campath), 14 de noviembre de 2014, anticuerpo monoclonal citolítico dirigido por CD52. Uso muy restringido por los efectos secundarios.

• Acetato de glatiramer (Glatopa), 15 de abril de 2015, bloquea el daño del sistema inmunitario a la mielina.

• Siponimod (Mayzent), 27 de marzo de 2019, modulador del receptor 1-fosfato de esfingosina.

• Bafiertam (monometilfumarato), 30 abril 2020. Es una alternativa a Tecfidera por su mejor bioequivalencia.

• Ocrelizumab (Ocrevus), 14 de diciembre de 2020, anticuerpo monoclonal humanizado, bloquea a las células B, CD20 positivas.

• Rituximab (Rituxan), en julio 2023  la OMS lo clasifica como medicamento esencial para la esclerosis múltiple. Es un anticuerpo monoclonal para bloquear la proteína CD20 de las células B.  Es un anticuerpo monoclonal anti CD-20 que agota las células B. 

• Tyruko (natalizumab-sztn), 24 de agosto de 2023. Es el primer biosimilar de Tysabri (natalizumab).   

        En una reciente revisión, publicada en frontiers in Neurologic,  con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de las terapias modificadoras de la enfermedad se incluyeron 18 ensayos clínicos controlados publicados antes de enero de 2023. Los fármacos más eficaces para reducir la progresión de la enfermedad fueron la mitoxantrona, el siponimod y el ocrelizumab. Los mejores resultados en la mitigación de la progresión de la enfermedad fue la mitoxantrona. En la prueba cronometrada de 25 pìes de caminata (T25FW) el más efectivo fue el ocrelizumab y en la clavija de 9 hoyos (9-HPT) lo fue el natalizumab. Los de menos efectos secundarios fueron el rituximab y laquinimod. Los más seguros, respecto a los efectos secundarios graves fueron ocrelizumab y natalizumab.

        La terapia modificadora de la enfermedad es la mejor opción en estos momentos para controlar la progresión y disminuir el deterioro de la enfermedad. 

Riesgos para la salud por el consumo de alimentos ultraprocesados

 

En una publicación aparecida en The BMJ se detallan los resultados de una revisión de 14 estudios de metaanálisis en 45 análisis agrupados incluidos en el período del 2009 al 2013. Han encontrado un incremento de la mortalidad y de la incidencia de las enfermedades más prevalentes por el consumo de los alimentos ultraprocesados.

    El incremento porcentual del riesgo de mortalidad se comportó de la siguiente manera:

• Mortalidad todas las causas: 21 %
• Cardiovascular: 50 %
• Enfermedades cardíacas: 66 %

    El incremento porcentual del riesgo de incidencia se comportó de la siguiente manera:

• Enfermedad cardiovascular/eventos cardiovasculares: 35 %
• Hipertensión arterial: 23 %
• Diabetes tipo 2: 40 %
• Obesidad: 55 %
• Síndrome metabólico: 25 %
• Trastornos del sueño: 41 %
• Trastornos mentales: 48 %
• Asma bronquial: 20 %
• Enfermedad de Crohn: 71 %
• Colitis ulcerosa: 17 %
• Cáncer general: 12 %
• Cáncer de páncreas: 24 %
• Cáncer colorrectal: 23 %
• Cáncer sistema nervioso central: 20 %
• Cáncer de mama: 15 %

    Una investigación reciente publicada en Neurology confirma la asociación entre el consumo de alimentos ultraprocesados y un mayor riesgo de deterioro cognitivo y riesgo de accidente cerebrovascular.

    

    En dos comunicaciones anteriores abordamos el tema de los riesgos a la salud de los alimentos ultraprocesados que transcribimos continuación.

Cómo identificar alimentos procesados y ultraprocesados

    Los expertos en nutrición nos dan unas sencillas pautas de cómo identificar alimentos procesados y ultraprocesados. Sin dudas, el consumo de alimentos procesados y ultraprocesados están relacionados con el daño a la salud. Incrementan el riesgo de cardiopatías, obesidad, cáncer, diabetes mellitus, hipertensión arterial, entre otros problemas de salud. De hecho, aumentan el riesgo de muerte por todas las causas. Se apreció una asociación directa entre el consumo de alimentos ultraprocesados y 32 parámetros de salud.

    Cabría preguntarse si sabemos identificar a la hora de la compra cuáles son los alimentos procesados y ultraprocesados. Se pueden encontrar múltiples definiciones al respecto. Recogiendo los criterios del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos y de expertos en el tema podremos distinguir los alimentos en procesados y ultraprocesados.

    Los alimentos procesados han variado su naturaleza original como consecuencia de la congelación o el calentamiento. Así mismo, han sufrido modificaciones respecto a la forma y presentación, como las frutas convertidas en zumos. O bien, los cortes en floretes o ramilletes en verduras (porciones más pequeñas), como en zanahorias, brócolis y otras verduras congeladas.

    Los alimentos ultraprocesados están formados en parte o mayoritariamente de los componentes de diferentes alimentos. Es decir, su contenido tiene poco o ningún alimento intacto. Tal es el caso de refrescos, bocadillos, patatas fritas, cereales para el desayuno y comidas preparadas en general. Igualmente, entran en esta categoría los platos preparados que, en cualquier caso, requieren agua antes de pasarlos por el microondas. Se caracterizan por ser económicos, con sabor agradable y alto contenido en sal, aditivos industriales, carbohidratos refinados y grasas saturadas.

    Sin dudas, mejor fruta entera que zumos, verduras frescas que congeladas y los ultraprocesados son peores alimentos que los procesados. No todo alimento procesado es malo. La industria alimentaria tendrá que esforzarse en conseguir alimentos procesados y, particularmente ultraprocesados, más saludables.

A propósito de los alimentos ultraprocesados

    El interés de los nutricionistas a propósito de los alimentos ultraprocesados crece de forma importante. La revista The American Clinical Nutrition abordó el tema recientemente en dos artículos publicados. En uno de estos, los aspectos conceptuales actuales de los alimentos ultraprocesados y su influencia en las pautas dietéticas se describieron en detalle. En el otro, las limitaciones del concepto actual de los alimentos ultraprocesados se analizaron.

Clasificación NOVA

La clasificación NOVA distingue cuatro tipos de alimentos de acuerdo con su relación con el proceso industrial:

Grupo 1. Alimentos sin procesar o mínimamente procesados

Grupo 2. Ingredientes culinarios procesados

Grupo 3. Alimentos procesados

Grupo 4. Alimentos ultraprocesados

    Los del Grupo 1 son alimentos naturales o mínimamente procesados para su mejor conservación. Los alimentos pasan por diferentes procesos como el vacío, la refrigeración, la pasteurización, la trituración, el tostado, etc.

    En el Grupo 2 los alimentos son naturales que se someten a determinados procesos como el secado, el refinado, la molienda o el prensado.

    Los del Grupo 3 son los alimentos procesados cuyo objetivo es aumentar la durabilidad o el sabor a los alimentos naturales se le añade sal, aceites, conservantes, colorantes, etc.

    Finalmente, los alimentos ultraprocesados o Grupo 4 no son alimentos modificados. En realidad, son formulaciones realizadas con sustancias derivadas de los alimentos a los cuales se le añaden aditivos o son alimentos derivados de otras fuentes orgánicas. En cualquier caso, ningún alimento estará entero. Más bien, contienen sal, azúcares, aceites hidrogenados o interesterificados y proteína de soja. También, tienen alto contenido en jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, azúcar invertido y maltodextrina. Así mismo, se les suele añadir conservantes, antioxidantes, saborizantes, espesantes y humectantes. Definitivamente, el objetivo es conseguir un alimento con marca atractiva, de buen sabor, duradero y con alta rentabilidad.

Influencia en las pautas de dietéticas actuales

    Las evidencias científicas que alertan sobre la mala calidad de los alimentos ultraprocesados van en aumento y, afortunadamente, también van calando en la opinión de los gobiernos y las instituciones sanitarias. Consecuentemente, se refleja en los programas de salud relacionados con una dieta saludable. Sin duda alguna, un mayor consumo de alimentos ultraprocesados está asociado a una morbilidad y mortalidad por enfermedades crónicas más elevada.    

    Cabe destacar que, entre las enfermedades relacionadas al consumo de alimentos ultraprocesados están las enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares y diferentes tipos de cánceres. También, hay un mayor riesgo de obesidad, dislipidemia, depresión, hígado graso no alcohólico y daño en la función renal. Definitivamente, los alimentos ultraprocesados se asocian con un aumento de la mortalidad por todas las causas, incluyendo a la cardiovascular y la cerebrovascular.

Limitaciones actuales 

    El propio concepto de alimento ultraprocesado tiene sus limitaciones y habrá que superarlo. Digamos, cuando de aditivos alimentarios se trata hay que pensar que se corresponde con un grupo heterogéneo de sustancias químicas. Habrá que profundizar en las cualidades de cada uno. Por supuesto, tampoco vale que la etiqueta del producto indique que contiene aceite vegetal, sin especificar cuál. Las cantidades de los espesantes, el jarabe de maíz y de otras sustancias que se añaden no siempre se indican. Por último, la mayor parte de los estudios realizados son de tipo observacional. Son necesarios estudios que aborden la relación de causalidad de los alimentos ultraprocesados y las distintas enfermedades.

Comentario:

    Las organizaciones gubernamentales y las autoridades sanitarias deben revisar los programas actuales sobre alimentación saludable. Desde luego, habrá que animar a la población a llevar una alimentación que incluya alimentos sin procesar o mínimamente procesados.  Así mismo, los alimentos con ingredientes culinarios son opciones más saludables. Sin embargo, hay que reducir al mínimo los alimentos ultraprocesados por ser considerados poco saludables. Por último, deben mejorarse las definiciones actuales relacionadas con el tema y las evidencias científicas de la causalidad en cuanto a morbilidad y mortalidad.

Alimentación con tiempo restringido a largo plazo aumenta la mortalidad cardiovascular

 

    En una comunicación anterior habíamos comentado los beneficios a la salud de la alimentación con restricción del tiempo a 8 horas a corto plazo. Una nueva investigación que contó con más de 20.000 participantes y que ha sido presentada en la reunión de la American Heart Association celebrada en Chicago entre el 18 y el 21 de marzo 2024, desvela que la alimentación con restricción del tiempo a 8 horas a largo plazo aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular. 

    La alimentación con restricción del tiempo a 8 horas consiste en consumir los alimentos del día desde el desayuno a la cena en un período de 8 horas y mantener el ayuno las restantes 16 horas. Por investigaciones anteriores este sistema de alimentación producía beneficios a corto plazo en la salud cardiometabólica. Al contrario, el estudio actual, con un número de participantes importantes y con una mayor duración de la observación, es decir a largo plazo,  registra un aumento de la mortalidad cardiovascular del 91 %.

Los datos fueron obtenidos consultando los patrones de alimentación de los participantes de las Encuestas Nacionales de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) anual 2003-2018 y los compararon con los fallecidos entre 2003 y 2019, utilizando las bases de datos del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

También apreciaron que el riesgo de muerte entre las personas con cáncer y enfermedades cardiovasculares fue mayor. Así mismo, los que siguieron una alimentación con tiempo restringido entre 8 y 10 horas presentaron un aumento del riesgo de muerte por accidentes cerebrovascular o enfermedad cardiovascular del 66 %. A su vez, no se apreció una reducción del riesgo general de muerte por cualquier causa.

Por su parte, cuando el período de alimentación fue de más de 16 horas se asoció con un menor riesgo de mortalidad por cáncer en aquellas personas con diagnóstico de cáncer. 

        Adicionalmente, un estudio reciente publicado en The New England of Medicine encontró que con el objetivo de perder peso la alimentación con restricción del tiempo, los resultados fueron los mismos que aquellos que siguieron una alimentación entre las 8 am y la medianoche.

Con estos nuevos datos sería razonable no seguir una alimentación con restricción del tiempo a largo plazo. La decisión de hacerlo a corto plazo debería contar con la aprobación de un facultativo entendido en la materia. En cualquier caso, habrá que estar atento a investigaciones futuras que aborden este tema. 

Un queso de utilidad en la prevención de la osteoporosis

    Según un informe publicado en la revista BMJ Nutrition, Prevention & Health el Jarlsberg es un queso de utilidad en la prevención de la osteoporosis. El mecanismo por el que se consigue este impacto es por el aumento de la osteocalcina sérica total (tOC). Se llegó a esta conclusión por el resultado de una investigación en la que participaron 66 mujeres sanas. El estudio fue realizado en el Centro Médico Skjetten, Skjetten, Noruega.

Diseño del estudio

    Se hizo una aleatorización de las participantes en el estudio de forma tal que al Grupo J ingirió 57 g diarios de queso Jarlsberg y el Grupo C  de 25 a 50 g de  queso Camembert durante 6 semanas. Completadas las 6 semanas el Grupo C pasó a ingerir el queso Jarlsberg. La duración total del estudio fue de 12 semanas. En todos los casos se realizaron analilticas periódicas para la determinación de:

• Propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (PINP)
• Osteocalcina sérica total (tOC)
• Vitamina K2
• Osteocalcina carboxilada (cOC)
• Cociente de osteocalcina (RO)
• Colágeno tipo I (CTX)

    El cociente de osteocalcina (RO) se define como la relación entre la cOC y la osteocalcina infracarboxilada (ucOC). El propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (PINP) y la osteocalcina están relacionados con el recambio óseo.

Principales resultados

    En el Grupo J del queso Jarlsberg se apreció un aumento significativo de PINP, tOC, vitamina K2, cOC y RO. Por su parte, en el Grupo C de queso Camembert no se apreció cambios en el PINP y sí una disminución ligera del resto de los parámetros. Sin embargo, al cambiar el queso Camembert por el queso Jarlsberg las variables analizadas aumentaron significativamente. En ninguno de los dos grupos se apreciaron cambios significativos del colágeno tipo 1 (CTX).

¿Por qué el queso Jarlsberg aumenta la osteocalcina?

    Se sabe que el queso Jarlsberg tiene un alto contenido de vitamina K 2 y ácido 1,4-dihidroxi-2naftoico (DHNA). Precisamente, por esta cualidad su consumo aumenta los niveles de PINP, tOC, cOC y RO y, al mismo tiempo, disminuye los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1), Ca ++ y Mg ++. En definitiva, estos resultados incrementan el anabolismo óseo y podría tener un impacto en la prevención de la osteoporosis.

Comentario:

    El Jarlsberg es un queso noruego que podría ser de utilidad en la prevención de la osteoporosis. Ya se tiene asumido que la prevención de la osteoporosis requiere un enfoque individual y que el ejercicio físico frecuente y una alimentación saludable beneficia a todos. En este pequeño estudio, se ha podido comprobar que, por su contenido en vitamina K2 y ácido 1,4-dihidroxi-2naftoico (DHNA), el queso Jarlsberg estimula el anabolismo óseo. Este resultado se apreció después del consumo de 57 g diarios durante 12 semanas. Es un estudio con pocos casos y; sería recomendable aplicarlo a una casuística mayor para establecer conclusiones definitivas.

Envejecimiento de las células madre hematopoyética y la SIRT1

    Un estudio publicado en Nature desvela unos interesantes vínculos entre el envejecimiento de las células madre hematopoyéticas (CMH) y la SIRT1. La CMH o célula madre sanguínea se encuentra en la médula ósea y la sangre periférica y es la que da origen a los tres tipos de células sanguíneas: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Se han descrito diferentes trastornos hematológicos relacionados con el envejecimiento de las CMH entre los que se encuentran algunos tipos de anemia, deficiencias inmunológicas, leucemias y otras neoplasias hematológicas. Al parecer, la novedad está relacionada con el comportamiento de la SIRT1.

¿Qué es la SIRT1?

    La SIRT1, también conocida como sirtuina-1 desacetilasa dependiente de NAD, es una proteína codificada por el gen homónimo que cumple importantes funciones en la célula. Entre estas funciones destacan la reparación del daño del DNA, la resistencia frente al estrés celular y metabólico. También está relacionada con los procesos inflamatorios y las alteraciones en su expresión se aprecia en las enfermedades inflamatorias.

    Los investigadores han encontrado una importante implicación de SIRT1 en el fomento del envejecimiento de las CMH y la leucemia aguda de fenotipo mixto B/mieloide (MPLA). Pudieron observar una reducción del crecimiento y desarrollo de las células MPAL por la inhibición de SIRT1.

    La utilización de compuestos y fármacos que activen a la SIRT1 podrían resultar de interés en el futuro para contrarrestar la inflamación, el crecimiento tumoral y mejorar distintas funciones metabólicas. A continuación, mencionaremos los que han recibido más atención por parte de los investigadores.

Resveratrol

    Uno de los primeros compuestos descritos como activador de la SIRT1 fue el resveratrol. El principal problema del resveratrol está relacionado con la biodisponibilidad por lo que se ha estado trabajando intensamente en la búsqueda de activadores para mejorar esta propiedad. Por su presencia en el vino tinto, el consumo moderado de este parece promover efectos saludables. Por su parte, el consumo excesivo, por el contenido en alcohol, puede inducir cirrosis hepática y cáncer.

    Otras fuentes de alimentos ricos en resveratrol son los arándanos, el cacahuete y las uvas. Se recomienda ingerir, al menos 1 gramo al día, del resveratrol contenido en los alimentos. Se considera que hasta 5 gramos al día es bien tolerado y poco tóxico.  Los suplementos tienen interacción tóxica con algunos fármacos y efectos secundarios gastrointestinales. Las mujeres deben tomarlo con precaución por ser un fitoestrógeno y deben hacerlo con la aprobación previa del médico. La FDA lo considera un alimento, y por tanto, no hay ninguna regulación respecto al uso como suplemento. Numerosos estudios preclínicos apoyan sus propiedades antioxidantes, aunque son necesarios más investigación en humanos.

Quercetina

    Otro compuesto con actividad SIRT1 es el fitoestrógeno flavonoide quercetina, también con baja biodisponibilidad y vida media corta. Su presencia es abundante en cerezas, manzanas, cebollas y el lollo rosso o lechuga de hoja roja. Se le relaciona con propiedades contra el cáncer de pulmón, mama, colorrectal y próstata. Por sus propiedades antioxidantes también tiene efectos cardioprotectores, antialérgicos y antiinfecciosos. Así mismo se le considera preventiva de la hiperuricemia y la artritis gotosa.

    Por sus características fisicoquímicas puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. De ahí, sus propiedades neuroprotectoras y preventivas de la demencia. Se le ha mejorado la biodisponibilidad con la aplicación de fitosomas y con la síntesis de análogos. Esto también se ha conseguido por medio de nanoformulaciones. En los suplementos se considera que hasta 1 gramo al día es una dosis segura. Una dosis por encima de un gramo diario puede ocasionar daño renal.

Compuestos con biodisponibilidad mejorada

    Entre los compuestos con diferentes grados de biodisponibilidad respecto al resveratrol están el SRT1720, SRT2104, SRT2379 y el SRT3025. Entre todos estos destaca el SRT1720 por su biodisponibilidad mejorada. Las investigaciones iniciales apreciaron mejoras del metabolismo en ratas alimentadas con una dieta rica en grasa y aumento de la supervivencia. En estudios preclínicos en ratones se observó que la SRT1720, un activador de SIRT1, mejoró las lesiones y la inflación en los órganos en una sepsis. En un modelo animal de leucemia/linfoma de células T adultas (ATL) se verificó actividad antitumoral por inducción de la muerte celular por medio de la autofagia y la apoptosis.

Resumen:

Los resultados de un estudio reciente revelan una asociación entre el envejecimiento de las células madre hematopoyéticas (CMH) y la SIRT1. La CMH es la que da origen a los glóbulos rojos, los leucocitos y las plaquetas. Entre los beneficios a la salud de la SIRT1 se describen la reparación del daño del DNA, la resistencia frente al estrés celular y metabólico. Son dos los compuestos naturales con actividad SIRT1: resveratrol y quercetina. Ambos, presentes en frutas y vegetales, tienen efectos beneficiosos a la salud consumidos de forma natural. Hay que ser prudentes con el uso de los suplementos y consultar con el médico antes de utilizarlo. Las investigaciones sobre el SRT1720 que se han realizado en modelos de animales son muy prometedoras y están pendientes los estudios en humanos.

Beneficios a la salud del kéfir

    Hacemos una revisión de los beneficios a la salud del kéfir, un alimento lácteo milenario cuyos orígenes son atribuidos a los campesinos de las montañas del norte caucásico. Con el tiempo se le comenzó a llamar kéfir, cuyo origen es la palabra turca keif, que significa sentirse bien o sensación de agrado.  Entre los habitantes del Cáucaso se le considera un alimento con una contribución importante a la longevidad. Hay suficiente información científica para considerar a los lácteos fermentados, incluyendo al kéfir, yogur y al queso, como parte de la dieta mediterránea con importantes beneficios a la salud.

¿Cómo se obtiene el kéfir?

    Se obtiene por fermentación microbiana de la leche, tanto de bacterias como levaduras, al añadir granos de kéfir. Como resultado, se consigue una mejora en las cualidades nutricionales de la leche. Los granos de kéfir, también denominados como búlgaros o nódulos, están compuestos de colonias de bacterias, levaduras y hongos que utilizan la lactosa para su desarrollo. Aunque con menos frecuencia, también se puede obtener la bebida fermentada utilizando agua azucarada, agua de coco, leche de soja, leche de cacahuete y diversos zumos de frutas y vegetales.

Granos de kéfir

Microorganismos presentes en el kéfir

Bacterias: 

• Lactococcus lactis
• Streptococcus thermophilus
• Género lactobacillus: curvatus, bulgaricus, helveticus, casei, brevis
• Leuconostoc mesenteroides

Levaduras y hongos:

• Kluyveromyces marxianus
• Saccharomyces cerevisiae
• Género candida: inconspicua, famata, maris​

Un alimento saludable

    La mayor parte de las investigaciones sobre el kéfir son estudios preclínicos y son necesarios los ensayos clínicos para la confirmación de las propiedades sobre la salud humana que se les atribuyen. Sin dudas, por su contenido en prebióticos y probióticos  se le atribuyen una serie de beneficios a la salud. A destacar, la mejora en la calidad de la microbiota intestinal con un mejor equilibrio de los microorganismos que contiene. Se ha descrito efecto antiviral, antimicrobiano, anticancerígeno, antidiabético, antiinflamatorio, antifibrótico y antioxidante.

    También juega un papel como modulador del metabolismo protegiendo de la obesidad, la diabetes y los trastornos lipídicos. En estudios preclínicos se ha observado mejora en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad producida por el benceno. Así mismo, su consumo ha sido relacionado con beneficios en el control del asma bronquial y otros problemas alérgicos. Además, es una fuente importante de proteínas, aminoácidos, vitamina B1, Vitamina B12, vitamina K, ácido fólico, calcio y diversos microelementos. Todo ello lo convierte en un alimento saludable.

Se ha observado un impacto positivo en:

• Diabetes mellitus
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Hipercolesterolemia.
• Sistema inmunológico innato.
• Enfermedad cardiovascular
• Mortalidad por cáncer
• Función cognitiva
• Salud ósea.

Las diferencias entre kéfir y yogur

    El yogur y el kéfir parten de una elaboración distinta, aunque el fundamento en ambos es la fermentación y cultivo de microorganismos. El tiempo de fermentación del kéfir es más prolongado que en el yogur. Por el resultado, el yogur es cremoso, espeso y para tomar se suele usar una cuchara, mientras que el kéfir es más líquido y se presta mejor para beber con un sabor más ácido.

    Para la elaboración del yogur habitualmente se utilizan bacterias, frecuentemente el Lactobacillus bulgaricus y el Streptococcus thermophilus. En el kéfir se añade una combinación de bacterias, levaduras y hongos, contenidos en los granos. Aunque ambos son importantes fuentes de probióticos activos, el kéfir tiene mayor abundancia de los llamados microorganismos buenos o amigables.

Personas susceptibles a los efectos secundarios del kéfir

    El kéfir en general se considera una bebida segura, aunque se recomienda comenzar a tomarla en pequeñas porciones para evaluar la tolerancia. Aquellas personas por una inmunidad deprimida deben valorar con su médico si pueden tomar o no la bebida. Por la alta cantidad de bacterias, levaduras y hongos que contiene podría producirse una sobreinfección. Entre estos casos estarían los enfermos de SIDA y los que llevan tratamiento con inmunosupresores para el cáncer o para algunas enfermedades reumáticas. A su vez, aquellos individuos con enfermedades inflamatorias intestinales o intolerancia a los lácteos deberían antes de tomar el kéfir consultarlo con su médico o con un dietista.

Mensaje final

    

    Se puede considerar al kéfir un alimento saludable con algunas particularidades para tener en cuenta antes de comenzar su consumo. Si nunca lo ha tomado, comience por una pequeña cantidad para ver la tolerancia. Cuando la tolerancia es buena, se recomienda el consumo de una taza al día. Si tiene alguna enfermedad o lleva algún tratamiento que comprometa la inmunidad consulte antes a su médico.

Avances en el tratamiento del carcinoma de células renales

En los últimos años los avances en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) han sido importante. Los fármacos se agrupan en dos categorías: las dianas terapéuticas o terapia dirigida y la inmunoterapia o terapia biológica. Estos tratamientos han permitido mejorar la supervivencia. El Modelo de la International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) establece tres categorías pronósticas: favorable, intermedio y pobre. Para los pacientes tratados con antiangiogénicos como primera línea la supervivencia general es de 43, 23 y 8 meses, respectivamente.

Relación de los fármacos utilizados en el CCR y la fecha de aprobación por la FDA.

Dianas terapéuticas

-Inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

• Bevacizumab, 2009 (Avastin)

-Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI):

• Sorafenib, 2005 (Nexavar)
• Sunitinib, 2006 (Sutent)
• Pazopanib, 2009 (Votrient)
• Axitinib, 2012 (Inlyta)
• Lenvatinib, 2016 (Lenvima)
• Cabozantinib, 2016 (Cabometyx)

-Inhibidores de mTOR

• Everolimus, 2009 (Afinitor)
• Temsirolimus, 2007 (Torisel)

-Inhibidor del factor 2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2α):

• Belzutifan (Welireg), 14 de diciembre de 2023.

Inmunoterapia

• Interleucina-2, 1992 (Proleukin)
• Interferón alfa
• Anticuerpo monoclonal contra la muerte programada 1 (anti-PD-1)
  • Nivolumab, 2018 (Opdivo)
  • Pembrolizumab, 2019 (Keytruda)
  • Avelumab, 2019 (Bavencio)
• Anticuerpo bloqueante del antígeno 4 del linfocito T citotóxico humano (CTLA-4)
  • Ipilimumab (Yervoy)

Terapias combinadas

• Bevacizumab-interferón alfa
• Nivolumab-Ipilimumab
• Pembrolizumab-axitinib
• Avelumab-axitinib

Los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tienen efecto antiangiogénico. Inicialmente se utilizaron en monoterapia y más adelante en combinación con los otros grupos de fármacos.

El tratamiento de primera línea actual incluye nivolumab e ipilimumab y las combinaciones pembrolizumab/axitinib y avelumab/axitinib. En el ensayo KEYNOTE-426 se comprobó una mejor respuesta de la combinación pembrolizumab/axitinib respecto a sunitinib. La supervivencia media libre de enfermedad fue de 15,1 meses y 11,1 meses, respectivamente.

Sin dudas, aún no se ha conseguido un control del CCR como si de una enfermedad crónica se tratase como ocurre con otros tipos de cáncer.

Dianas terapéuticas en cáncer de pulmón

   Las dianas terapéuticas en cáncer de pulmón constituyen un gran avance en los últimos 15 años. Particularmente, son fármacos dirigidos contra alteraciones genéticas o moleculares. La lista de dianas terapéuticas no para de crecer. Si bien, los resultados iniciales fueron muy discretos, paulatinamente han ido mejorando.

    A día de hoy, entre el 15% y el 20% de los casos con enfermedad metastásica, están vivos a los 5 años. Incluso, algunos en fase de cronificación. Por ello, la curación para el estadio avanzado, es cada vez más, una posibilidad real. En esta comunicación, se recoge la evolución cronológica de los agentes más importantes. Así mismo, se indican la fecha de aprobación por la FDA en cada fármaco. 

 Cáncer de pulmón de células pequeñas

Inhibidores de punto de control inmunitario (PD-L1)

• Durvalumab (Imfinzi), 12 de julio 2019.
• Nivolumab (Opdivo), 17 de agosto de 2018.
• Atezolizumab (Tecentriq), 18 de marzo de 2018.
• Pembrolizumab (Keytruda), 4 de septiembre 2014.

        Activador de células T biespecífico (PD-L1) 

• Tarlatamab-dlle (Imdelltra): 16 de mayo, 2024.     

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

           Inhibidores de punto de control inmunitario (PD-L1)

• Durvalumab (Imfinzi), 6 de diciembre 2018.
• Atezolizumab (Tecentriq), 18 de mayo de 2016.
• Nivolumab (Opdivo), 4 de marzo de 2015.
• Pembrolizumab (Keytruda), 4 de septiembre 2014.

        Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

• Dacomitinib (Vizimpro), 27 de septiembre de 2018.
• Osimertinib (Tagrisso), 13 de noviembre de 2015.
• Gefitinib (Iressa), 13 de julio de 2015.
• Afatinib (Gilotrif), 12 de julio de 2013.
• Erlotinib (Tarceva), 18 de noviembre 2004.

        Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)

• Lorlatinib (Lorbrena), 2 de noviembre de 2018.
• Ceritinib (Zykadia), 26 de mayo de 2017.
• Alectinib (Alecensa), 11 de diciembre de 2015.
• Crizotinib (Xalkori), 26 de agosto de 2011.

        Inhibidores para mutaciones únicas de KRAS

• Sotorasib  (Lumakras), 28 de mayo 2021.

        Inhibidor para mutaciones con el proto-oncogen ROS-1 positivo

• Repotrectinib (Augtyro), 15 de noviembre 2023

        Inhibidor de la mutación de inserción del exón 2 de EGFR

• Amivantamab-vmjw (Rybrevant), 1 de marzo de 2024.

        Otras aprobaciones

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu), 11 de agosto 2022.

Selpercatinib (Retevmo), 21 de septiembre 2022. 

Tremelimumab (Imjudo) con durvalumab (Imfinzi), 8 de noviembre 2022. 

Cemiplimab-rwlc (Libtayo), 8 de noviembre de 2022.

Adagrasib (Krazati), 12 diciembre de 2022.

Pralsetinib (Gavreto), 9 de agosto 2023.

Encorafenib (Braftovi) con binimetinib (Mektovi), 11 de 0ctubre 2023.

Referencia: Cronología de las terapias aprobadas por la FDA para el NSCLC 

Dianas terapéuticas en cáncer colorrectal

 

    Las dianas terapéuticas en cáncer colorrectal (CCR) han tenido un desarrollo importante en la última década. Particularmente, con nuevas opciones para los casos con CCR avanzado, resistentes a la quimioterapia. Así mismo, para los pacientes con metástasis hepática que son tratados con cirugía y cuyo objetivo es evitar las recurrencias.

    El CCR es la tercera causa de cáncer a nivel mundial con una estimación de 1,8 millones de casos, después de pulmón y mama. En España ocupa el primer lugar seguidos de próstata, pulmón y mama, en ese orden. La incidencia reportada en 2017 fue de 34.331 casos nuevos, siendo el segundo en mortalidad con unos 15.923 fallecidos por año.

    Bevacizumab (Avastin) fue aprobado por la FDA en 2004, para CCR metastásico en combinación con el 5-fluorouracilo. Se trata de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). En el propio año, se aprobó Cetuximab (Erbitux), de aplicación en CCR avanzado en combinación con Irinotecan. En 2006 se introduce otro inhibidor VEGFR, Panitumumab (Vectibix), para tumores positivos a RAS no mutado (KRAS/NRAS).

    Zaltrap, un inhibidor de la angiogénesis (reduce el suministro de sangre al tumor), fue aprobado en 2012. Su indicación ha sido para la combinación con el esquema de quimioterapia FOLFIRI. Ese mismo año se introduce Stivarga, inhibidor de la tirosina quinasa. En 2015 se aprueba un nuevo inhibidor VEGFR, Cyramza, para combinar con FOLFIRI.

    A su vez, con aprobación acelerada se introdujo en 2017, Nivolumab, y en 2018, Ipilimumab, inhibidores PD-1 y CTL-4, respectivamente.

    La última de las dianas terapéuticas que recibió aprobación acelerada por la FDA fue la combinación de tucatinib con trastuzumab para el cáncer de colon avanzado. La indicación es para los casos con tumores resistentes HER2 positivo que han progresado después de tratamiento con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y un anticuerpo antiangiogénico (anti VEGF).

Más adelante, en los enlaces podrá revisar las fichas técnicas y aprobación FDA, de cada producto.

o Cetuximab (Erbitux): 2004.

o Bevacizumab (Avastin): 2004.

o Panitumumab (Vectibix): 2006.

o Ziv-aflibercept (Zaltrap): 2012.

o Regorafenib (Stivarga): 2012.

o Ramucirumab (Cyramza): 2015.

o Nivolumab (Opdivo): 2017.

o Ipilimumab (Yervoy): 2018.

o Tucatinib (Tukysa) y trastuzumab (Herceptin): 2023

Dianas terapéuticas en la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Dianas terapéuticas en cáncer de mama

    Las dianas terapéuticas en cáncer de mama han contribuido a mejorar el pronóstico de esta enfermedad. Sin dudas, ejemplo de medicina personalizada que, al bloquear moléculas o genes específicos, impiden el crecimiento y diseminación de las células cancerosas. A su vez, suelen tener menos efectos secundarios para el paciente, respecto a los tratamientos más convencionales.

    A destacar, hace ya algo más de dos décadas, el trastuzumab se convirtió en el primer anticuerpo monoclonal para tratar el cáncer de mama. Especialmente, para pacientes con la alteración genética del gen ERBB2, presente en cerca del 30% de los casos. De hecho, hubo que esperar más de una década para que apareciera el pertuzumab, otro fármaco para pacientes ERBB2 positivo.

    También cuenta con la aprobación de la FDA tres inhibidores de la tirosina quinasa: lapatinib, neratinib y abemaciclib. Lapatinib, indicado junto a capecitabina para casos avanzados que progresan al tratamiento previo. A su vez, Neratinib se utiliza como tratamiento adyuvante prolongado para pacientes ERBB positivo en etapas iniciales.

    A continuación, la lista de los fármacos con la fecha de aprobación por la FDA.

Antagonista del receptor ERBB2 (antes HER2).

o Trastuzumab (Herceptin), 25 de septiembre 1998.

o Pertuzumab (Perjeta), 7 de febrero 2012.

o Margetuximab (Margenza), 16 diciembre 2020

Inhibidores de la tirosina quinasa.

o Lapatinib (Tykerb)13 de marzo 2013.

o Neratinib (Nerlynx), 17 de julio 2017.

o Abemaciclib (Verzenio), 28 de septiembre de 2017.

Inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP).

o Olaparib (Lynparza), 4 de junio de 2017.

o Talazoparib (Talzenna), 16 de 0ctubre 2018.

Anticuerpo bloqueador programado del ligando de la muerte 1 (PD-L1).

o Atezolizumab (Tecentriq), 8 de marzo 2019.

o Pembrolizumab (Keytruda), 26 de julio 2021. 

Inhibidor de  PI3K alfa-específico.

o Alpelisib (Piqray), 24 de mayo 2019.

Conjugados anticuerpo-fármaco (ADC)

o Ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla), 3 de mayo 2019.

o Trastuzumab deruxtecan (Enhertu), 5 de agosto 2022.

Anticuerpo anti-proteína transmembrana Trop-2

o Sacituzumab govitecan (Trodelvy), 3 de febrero 2023.

Cáncer de mama triple negativo

    Estos casos tienen una expresión negativa de los receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (RP) y del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Tienen una supervivencia menor y responden peor la tratamiento.

Subtipos de cáncer de mama triple negativo

Dianas terapéuticas para el cáncer de mama triple negativo