La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL) para guiar la extirpación de tumores

La localización magnética de lesiones ocultas (M-GOLL, por sus siglas en inglés Magnetic-Guided Occult Lesion Localization) es una técnica quirúrgica de vanguardia que utiliza semillas metálicas o marcadores magnéticos para guiar la extirpación de tumores no palpables. Los estudios clínicos han consolidado su uso como una alternativa segura, precisa y eficiente frente a los métodos tradicionales.

Procedimiento

La técnica se divide en dos fases principales, eliminando la necesidad de coordinar la radiología y la cirugía el mismo día:

1. Colocación del marcador: Un radiólogo inserta una pequeña semilla de acero inoxidable (de aproximadamente 5 mm x 0,9 mm) directamente en la lesión utilizando guía por ultrasonido, mamografía o tomografía computarizada (TC). Esta semilla puede colocarse hasta 30 días antes (o incluso más según regulaciones recientes) de la intervención.
2. Localización intraoperatoria: Durante la cirugía, el cirujano utiliza una sonda magnética manual (como el sistema Sentimag o TAKUMI) que emite una señal acústica y numérica al detectar la semilla, indicando la distancia exacta y guiando la incisión de forma precisa. Una vez extraída la pieza, se confirma la presencia del marcador en el espécimen mediante la misma sonda.

Indicaciones

Esta técnica está indicada principalmente para:

1. Lesiones mamarias no palpables: Tumores detectados únicamente por imagen (cribado) que requieren cirugía de conservación mamaria (lumpectomía).
2. Nódulos pulmonares ocultos: Identificación de nódulos pequeños y profundos durante resecciones por videotoracoscopia (VATS).
3. Ganglios linfáticos axilares: Marcaje de ganglios metastásicos antes de la quimioterapia neoadyuvante para su posterior extirpación dirigida.

Ventajas:

1. Logística flexible: El marcador puede colocarse días o semanas antes, evitando retrasos el día de la cirugía.
2. Mayor comodidad: Evita el malestar de los alambres externos (guía-hilo) que pueden desplazarse o romperse.
3. Alta precisión: Tasas de éxito en la localización del 100% y márgenes negativos comparables o superiores a otras técnicas.

Desventajas: 

1. Artefactos en RM: El marcador genera un vacío de señal de \(4\text{--}6 \text{ cm}\) en resonancias magnéticas, lo que dificulta evaluar la respuesta a quimioterapia si el marcador ya está puesto.
2. Instrumental especializado: Requiere el uso de herramientas quirúrgicas no ferromagnéticas (titanio) para evitar interferencias con la sonda.
3. Costo: El equipamiento (sonda y consola) y el precio por semilla suelen ser superiores a la localización tradicional con hilo.
4. Límite de profundidad: La sonda suele tener un rango de detección de entre \(3\) y \(4 \text{ cm}\), lo que puede ser limitante en lesiones muy profundas.

Contraindicaciones específicas: Está contraindicado en pacientes con alergia al níquel (componente del acero inoxidable) o con marcapasos u otros dispositivos implantables en el tórax debido a la inducción magnética.

Biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma renal de células claras

Los biomarcadores circulantes (biopsia líquida) en el carcinoma de células renales de células claras (CCRC) han evolucionado de herramientas experimentales a métodos prometedores para monitorizar la enfermedad residual mínima (MRD) y predecir la respuesta a la inmunooncología (IO) y a los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs). Aunque el ccRCC es un tumor de "baja desplegada" —lo que dificulta la detección del ADN tumoral circulante (ctDNA)—, las técnicas novedosas centradas en la metilación y la fragmentómica han mejorado la precisión. 

Sensibilidad y especificidad de los biomarcadores

La biopsia líquida en CCRCC suele tener baja sensibilidad en enfermedades localizadas (30–50%), pero alcanza una alta especificidad para detectar recaídas. 

• CTC: En CCRC, el metaanálisis indica una sensibilidad diagnóstica de ~69% y una especificidad muy alta (99%–100%), con un rendimiento superior en etapas avanzadas (III-IV).
• Paneles de metilación: Los paneles de metilación de dos genes (por ejemplo, OXR1 y MST1R) han demostrado hasta un 90% de sensibilidad y un 98% de especificidad.
• Técnicas avanzadas de cfDNA: Combinar fragmentómica y aprendizaje automático con ADN libre celular (cfDNA) ha logrado AUCs de ~0,95–0,96 para la detección en fase temprana. 

Valor pronóstico y diagnóstico

• Detección de MRD (Enfermedad Mínima Residual o Medible): el ADNCt se utiliza cada vez más para detectar enfermedades residuales mínimas tras una cirugía, superando a menudo a la imagen en la predicción de recaídas.
• Modelos pronósticos: El modelo K-COMPASS 2026, que combina KIM-1 y ctDNA, ofrece información pronóstica independiente, que se mantiene en evaluaciones basales y posteriores a la radiación.
• Fenotipos agresivos: Niveles altos de CTC específicos (positivos para citoqueratina) se asocian con un pronóstico deficiente y un mayor riesgo de recurrencia.
• Riesgo de metástasis: La proporción de células precursoras del endotelio circulante (CEPs) respecto a las CECs maduras es un posible marcador de recurrencia tras la nefrectomía. 

Utilidad para la Terapia Molecular Dirigida 

La biopsia líquida en está pasando de ser solo diagnóstica a la selección de terapia de precisión:

• Inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI): Se están explorando biomarcadores como la PD-L1 soluble y las células inmunitarias circulantes para predecir la respuesta a la terapia IO, especialmente en pacientes con características sarcomatoides.
• Resistencia a la TKI: El monitoreo dinámico de los niveles de VEGFR2 y las alteraciones de ctDNA (por ejemplo, VHL, PBRM1) ayuda a identificar la resistencia a inhibidores angiogénicos.
• Selección de terapia dirigida: el perfil de ADNCt permite un seguimiento no invasivo de la evolución subclonal para guiar las líneas de tratamiento posteriores. 

Estudio histológico del carcinoma renal de células claras

El estudio histológico del carcinoma de células claras de células renales (ccRCC) ha avanzado para integrar el perfilado molecular complejo con la morfología tradicional, informando directamente estrategias de tratamiento de precisión para enfermedades metastásicas y de alto riesgo. Los desarrollos clave enfatizan que, aunque el ccRCC se define principalmente por la inactivación de VHL, su naturaleza heterogénea requiere una caracterización cuidadosa de variantes agresivas (sarcomatoides/rabdoides.

1. Características histológicas y tinción (perspectiva 2026)

• Morfología: La tinción convencional de hematoxilina y eosina (H&E) sigue siendo el estándar de oro, mostrando nidos de células con citoplasma granular claro o eosinofílico y una delicada red vascular ramificada ("malla gallinera").
• Variantes: Los tumores de alto grado muestran frecuentemente diferenciación sarcomatoide o rabdoide, asociada a un pronóstico deficiente y un aumento del potencial metastásico.
• Perfiles de tinción:
• PAX8: Consistentemente positivo, validando el origen renal.
• CAIX (Anhidrasa Carbónica IX): Marcador altamente sensible y específico (>90% de los casos) para ccRCC, que a menudo muestra una fuerte positividad membranosa "en forma de caja".
• CD10: Frecuentemente positivo, pero puede verse en otros tumores.
• CK7 y AMACR: Típicamente negativos en CCRCC puro; la positividad sugiere subtipos alternativos (por ejemplo, RCC papilar de células claras o RCC papilar).
• Ki-67: Usado para evaluar la proliferación y la agresividad. 

2. Inmunohistoquímica (IHC) y Marcadores Moleculares

La IHC es esencial para distinguir el CCRCC de otros subtipos renales (por ejemplo, cromófobo, papilar).

• Marcadores diagnósticos: El panel suele incluir CAIX, PAX8, CD10, CK7 y vimentina.
• Marcadores pronósticos:
• BAP1 y PBRM1: La pérdida de estas proteínas está fuertemente relacionada con un grado ISUP ( International Society of Urological Pathology) alto y resultados peores.
• UCHL1: Identificado como marcador de subconjuntos de enfermedades de alto riesgo y agresivas.
• Marcadores predictivos: Los estudios continúan explorando, pero actualmente no se utiliza un biomarcador tisular único para tomar decisiones de tratamiento individuales; más bien, se emplean perfiles compuestos y multiómicos.

3. Genotipo y motores moleculares

• Alteraciones en VHL: Un sello distintivo (más del 90% de los casos esporádicos).
• Mutaciones secundarias: Las mutaciones en PBRM1, SETD2 y BAP1 (cromosoma 3p) suelen impulsar la progresión de la enfermedad y definir subconjuntos de alto riesgo.
• Inestabilidad genómica: Los tumores de alto grado suelen mostrar variaciones significativas en el número de copias.
• Subtipos moleculares: El perfilado molecular ha identificado subtipos metabólicos e inmunitarios distintos (por ejemplo, distinguiendo tumores "calientes" de "fríos") que determinan la respuesta a terapias inmunooncológicas.

4. Importancia para la selección del tratamiento 

• Oncología de Precisión: La clasificación histológica permite identificar fenotipos agresivos (por ejemplo, sarcomatoides), que en 2026 se tratan cada vez más con combinaciones de inmunooncología (IO) intensificadas de forma temprana.
• Terapia adyuvante: Los pacientes de alto riesgo, resecados y de alto grado con CCRC (identificados por histología/molecular) son candidatos fuertes para el pembrolizumab, que ha demostrado ser eficaz para aumentar la supervivencia global (estudio KEYNOTE-564).
• Agentes dirigidos: La identificación de alteraciones en VHL, PI3K/AKT/mOR y MET informa el uso de inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) como sunitinib, pazopanib o cabozantinib, a menudo en combinación con inhibidores de PD-1.
• Histologías variantes: Un diagnóstico preciso evita clasificar erróneamente la histología variante (no CCRC) como ccRCC, ya que responden de forma diferente a terapias estándar.

5. Otras consideraciones

• Biopsias líquidas: Uso emergente de células tumorales circulantes y ADN libre de células (cfDNA) para monitorizar recaídas y evaluar la carga tumoral, especialmente cuando el acceso tisular es limitado.
• Patología digital: El uso de IA y, en 2026, el análisis multiómico (combinación de genómica y proteómica) está mejorando la clasificación de la heterogeneidad tumoral, con un 90% de CCRC que muestran una alta heterogeneidad intratumoral.

Perspectivas actuales de la segmentectomía y subsegmentectomía en metástasis pulmonares

 

La segmentectomía pulmonar se ha consolidado como una alternativa estándar, de alta precisión y que preserva los pulmones a la lobectomía para cáncer de pulmón periférico no de células pequeñas en fase temprana (NSCLC) < ó = 2 cm, una aplicación creciente para nódulos complejos, centrales o múltiples síncronos. En casos de múltiples nódulos pulmonares, la segmentectomía anatómica permite la máxima preservación funcional mientras se logra la resección total del tumor con bordes libre (resección R0). La segmentectomía y la resección en cuña también forma parte del arsenal terapéutico para las metástasis pulmonares.

Segmentectomía en varias ubicaciones 

Los avances tecnológicos, en particular la tomografía computarizada 3D, la broncografía y angiografía (3D-CTBA) y la cirugía torácica asistida por robot (RATS), han ampliado la capacidad de realizar segmentectomías anatómicas complejas en zonas profundas o centrales de los pulmones. 

• Simple vs. Complejo: Las segmentectomías se clasifican como simples (plano intersegmental único) o complejas (planos múltiples, por ejemplo, lingual S4+5 o izquierdo S1+2+3). Las resecciones complejas se realizan cada vez más mediante VATS uniportal.
• Nódulos centrales: Aunque tradicionalmente se reserva para tumores periféricos, la segmentectomía puede lograr resultados oncológicos comparables a la lobectomía para CPNPC central de tamaño pequeño, con tasas de resección R0 que suelen superar el 95%.
• Broncoscopia de Navegación: El marcaje guiado por broncoscopia de navegación electromagnética (ENB) es una técnica preferida en 2026 para localizar nódulos no palpables o múltiples, ofreciendo mayor precisión y menos radiación que la punción guiada por TC. 

Subsegmentectomía para metástasis < 1cm

• Localización del tumor: Para metástasis muy pequeñas (< 1 cm), superficiales y localizadas periféricamente, la resección en cuña suele considerarse suficiente.
• Localización profunda del nódulo: Si la lesión está más profunda en el parénquima, generalmente se prefiere la subsegmentectomía anatómica o segmentectomía para asegurar un margen suficiente (> 1 cm).
• Lesiones múltiples: Los pacientes con múltiples metástasis pulmonares tienen un mayor riesgo de recurrencia en el margen, lo que hace que el margen más amplio de la subsegmentectomía sea más beneficioso

Manejo de múltiples nódulos pulmonares

Los cánceres primarios múltiples de pulmón (MPLC) o nódulos síncronos se tratan cada vez más con una resección sublobar agresiva.

• Segmentectomía múltiple: Definida como la resección de dos o más segmentos distintos (a menudo en lóbulos diferentes) durante la misma operación. Esto se reconoce como una estrategia segura y eficaz que preserva los pulmones.
• Estrategia centrada en la lesión: Para nódulos  múltiples y pequeños, se utiliza la "subsegmentectomía combinada" (CSS) para resecar varios tumores pequeños preservando más parénquima pulmonar que la segmentectomía anatómica combinada.
• Resultados: Se ha demostrado que la segmentectomía múltiple no presenta diferencias significativas en complicaciones graves, mortalidad a 30 días o supervivencia a largo plazo en comparación con la segmentectomía simple. 

Experiencia clínica y resultados 2026

• Equivalencia oncológica: Estudios a gran escala, incluido el ensayo JCOG0802/WJOG4607L, han demostrado que para un NSCLC IA en estadio IA (< ó = 2 cm), la segmentectomía puede ofrecer una mejor supervivencia global a 5 años que la lobectomía, con una mejor función respiratoria a largo plazo.
• Margen intersegmental: La clave del éxito es asegurar un margen quirúrgico suficiente, generalmente > ó = 2 cm  o igual al diámetro del tumor.
• Ventajas asistidas por robot: RATS permite una mejor visualización 3D, mayor precisión de instrumentos con 7 grados de movimiento y guía por imagen de fluorescencia (usando Indocyanine Green) para una demarcación precisa de planos intersegmentales.
• Tendencias perioperatorias: Las múltiples segmentectomías se asocian a tiempos operatorios más largos, más sangrado y tiempos de drenaje ligeramente más largos en comparación con la segmentectomía simple, pero con tasas de complicaciones mayores similares. 

Otras consideraciones

• Sólido vs. GGO: La segmentectomía es muy adecuada para nódulos dominantes en opacidad del vidrio esmerilado (GGO), pero para nódulos dominantes sólidos (2-3 cm), la lobectomía sigue siendo a menudo preferida debido al mayor riesgo de recurrencia locorregional.
• Evaluación ganglionar: El muestreo sistemático de ganglios linfáticos hilares y mediastinales es obligatorio, incluso en resecciones sublóbares. 

Estudios del Istituto Nazionale Tumori de Milán

Entre 2003 y 2018 se realizaron 1503 metastasectomía pulmonares en 1106 pacientes consecutivos. Las tasas de supervivencias a los 10 años fue del 35,5 % en general, 41,1 % para metástasis única, 30,8 % para metástasis múltiple y 31,1 % para metástasis recurrente. Los autores concluyen que estos resultados indican que hay un potencial curativo en pacientes bien seleccionados.

Técnicas de localización precisa para pequeñas lesiones pulmonares

 

Las técnicas de localización precisa de lesiones pulmonares prequirúrgica pequeñas o subcentimétricas son una técnica crucial en la cirugía torácica moderna, ya que estos nódulos suelen ser intangibles e invisibles durante la cirugía toracoscópica asistida por vídeo (VATS). Técnicas como la Localización Radioguiada de Lesiones Ocultas (ROLL) son muy útiles para asegurar la resección completa del tumor (R0) y maximizar la preservación del tejido pulmonar sano, especialmente en nódulos profundos o de vidrio esmerilado (GGN).

Aspectos clave de las técnicas de localización:

• ROLL (Localización de Lesión Oculta Radioguiada): Utiliza trazadores marcados con tecnecio-99m inyectados alrededor del nódulo, que se detectan intraoperatoriamente con una sonda gamma. Se reconoce como una alternativa segura a los cables de gancho, con menos complicaciones como neumotórax y desplazamiento.

• Técnicas alternativas:
• Microbobinas: A menudo completamente incrustadas en el parénquima pulmonar, reduciendo el riesgo de desplazamiento en comparación con los alambres gancho.
• Verde de Endocianina (ICG): Utilizado con imágenes en infrarrojo cercano para identificar nódulos; es eficaz para la tinción superficial y proporciona altas tasas de éxito en localización (>98%).
• Alambre de gancho: Ampliamente utilizado y rentable, aunque asociado con mayores riesgos de desplazamiento y neumotórax (morbilidad del 13–14%).
• Localización de lesiones ocultas guiadas magnéticamente (M-GOLL): Utiliza una semilla magnética y una sonda para evitar la radiación, adecuado para una colocación a largo plazo antes de la cirugía.

• Beneficios clínicos:
• Altas tasas de éxito: Las técnicas guiadas por TC preoperatorias alcanzan tasas de éxito del 93% al 100%.
• Mejores resultados quirúrgicos: Reduce la necesidad de conversión de toracoscopia a toracotomía abierta.
• Precisión: Permite realizar muestras de resección más pequeñas (resección sublóbar), preservando la función pulmonar.

• Indicaciones: Recomendado para nódulos sólidos subcentimétricos, lesiones más profundas que las próximas a la superficie pleural, y la mayoría de las opacidades puras del vidrio deslucido.

Aunque las técnicas guiadas por TC son estándar, están aumentando los métodos emergentes como la broncoscopia asistida por robot (RAB) y los quirófanos híbridos (utilizando TC de haz cónico en tiempo real) para mejorar la seguridad y la precisión.

Contribución de los estudios multiómicos en la medicina moderna

Los estudios multinómicos (o multiómicos) se han consolidado como el pilar fundamental de la medicina de precisión, permitiendo una visión holística del cuerpo humano al integrar múltiples capas de datos biológicos. A diferencia de los enfoques tradicionales que analizan un solo nivel (como el ADN), la multinómica combina información de diversos "omas" para entender cómo interactúan entre sí y con el entorno. 

Áreas principales de la multinómica

La medicina moderna divide estos estudios en varias capas clave, cada una con una importancia específica para el diagnóstico y tratamiento:

• Genómica: Estudia el conjunto completo de ADN. Es el "plano" o instrucción básica; identifica variantes heredadas y mutaciones somáticas (comunes en cáncer).
• Transcriptómica: Analiza las moléculas de ARN para ver qué genes están activos en un momento dado. Proporciona una visión dinámica de cómo responde la célula a estímulos externos.
• Proteómica: Se enfoca en las proteínas, que son las ejecutoras de las funciones celulares. Permite identificar alteraciones en las señales de comunicación celular que el ADN por sí solo no revela.
• Metabolómica: Examina los metabolitos (azúcares, grasas, aminoácidos), que son el producto final de la actividad celular. Es como una "huella digital" del estado fisiológico actual del paciente.
• Epigenómica: Estudia cambios químicos reversibles que regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN, a menudo influenciados por el estilo de vida y el ambiente.
• Microbiómica: Analiza el repertorio genético de los microorganismos en nuestro cuerpo, clave para entender la inmunidad y enfermedades metabólicas. 

Aplicaciones prácticas 

La integración de estas áreas, potenciada por la Inteligencia Artificial (IA), ha desbloqueado aplicaciones críticas en la práctica clínica actual:

• Medicina personalizada: Se diseñan "recetas personalizadas" basadas en el perfil genético, estilo de vida y entorno. Esto incluye la farmacogenómica, que permite elegir el medicamento y la dosis exacta para evitar efectos secundarios.
• Oncología de precisión: Es el área más avanzada. Permite la estratificación de tumores en subtipos moleculares específicos, identificando mutaciones "accionables" para las que ya existen terapias dirigidas. Las biopsias líquidas permiten ahora monitorizar la evolución del cáncer en tiempo real mediante muestras de sangre.
• Enfermedades raras: La secuenciación del genoma completo (WGS) y el exoma (WES) han acortado drásticamente la "odisea diagnóstica" de pacientes pediátricos, permitiendo intervenciones tempranas.
• Diagnósticos más precisos: La combinación de capas (como proteómica + ctDNA) mejora la sensibilidad para detectar enfermedades como el Alzheimer o problemas cardiovasculares antes de que aparezcan síntomas clínicos.
• Gemelos digitales (Digital Twins): Uso de IA generativa para crear avatares específicos de pacientes que simulan cómo responderían a un tratamiento antes de administrarlo. 

Desafíos y Futuro

A pesar de su potencial, para 2026 persisten retos como el alto coste de los estudios, la necesidad de infraestructuras masivas de almacenamiento de datos y la garantía de privacidad ética de la información genética.

Guía de la AATS y STS para la biopsia de nódulos pulmonares

Basado en las directrices recientes y consensos de expertos de la American Association for Thoracic Surgery (AATS) y The Society of Thoracic Surgeons (STS) con proyecciones hacia 2026, el manejo y la biopsia de nódulos pulmonares se centran en la evaluación multidisciplinaria, la reducción de procedimientos invasivos innecesarios y el uso de técnicas de mínima invasión. 

A continuación, se resumen los puntos clave para el manejo de nódulos pulmonares:

1. Indicaciones para la Biopsia de Nódulos Pulmonares (2026)

• Riesgo Intermedio-Alto: La biopsia (percutánea o broncoscópica) se considera para nódulos sólidos  8 mm con una probabilidad intermedia de malignidad.
• Nódulos Subsólidos: La AATS recomienda una vigilancia estrecha con tomografía computarizada (TC) de alta resolución, especialmente para nódulos en vidrio deslustrado (GGO) persistentes 
•  6 mm, considerándose la biopsia solo si persiste o crece tras el seguimiento inicial de 6 meses.
• Biopsia Quirúrgica Directa: En pacientes seleccionados con alta sospecha de cáncer, es aceptable proceder directamente a la resección quirúrgica (generalmente mediante videotoracoscopia - VATS) sin una biopsia percutánea previa, para evitar retrasos diagnósticos. 

2. Métodos de Biopsia y Diagnóstico

• Biopsia Transbronquial/Navegación: Se prefiere la biopsia por broncoscopia (con navegación electromagnética o ultrasonido endobronquial) para lesiones centrales o accesibles, buscando tasas de complicaciones bajas (neumotórax <5%, hemoptisis <2%).
• Biopsia por Punción Percutánea (TC guiada): Utilizada para nódulos periféricos.
• Resección Quirúrgica de Mínima Invasión (VATS): Se prefiere la segmentectomía o cuña (wedge) en lugar de lobectomía en nódulos pequeños (<2 cm) con alto riesgo de malignidad.
• Técnicas de Localización: En lesiones pequeñas o subcentimétricas, se recomienda la localización prequirúrgica (como la resección radioguiada - ROLL) para asegurar la resección completa. 

3. Cambios Clave y Recomendaciones Actuales (Consenso AATS/STS 2025-2026)

• Manejo Multidisciplinario: Se enfatiza la revisión del caso por un equipo formado por cirujanos torácicos, neumólogos y radiólogos antes de decidir la biopsia.
• Evaluación Volumétrica: La evidencia actual, incluido el seguimiento del ensayo NELSON, favorece el uso de la evaluación volumétrica sobre la medición del diámetro, ya que aumenta la especificidad y reduce los falsos positivos.
• Tiempo de Seguimiento: Para nódulos subsólidos, se sugiere una vigilancia de al menos 5 años, incluso si no hay cambios, debido a su potencial de crecimiento lento.
• Cese del Tabaquismo y Rehabilitación: La preparación para la cirugía debe incluir cesación tabáquica y, si es posible, rehabilitación pulmonar. 

4. Directrices de Cribado (Screening) 2026

Las directrices siguen enfocándose en adultos de 50 a 80 años con un historial de tabaquismo de 20 paquetes-año, utilizando TC de baja dosis (LDCT) para la detección temprana de nódulos.

Utilidad de la ecografía en nódulos pulmonares

 

La ecografía pulmonar es una herramienta útil y de bajo coste para la detección y caracterización de nódulos pulmonares, especialmente aquellos localizados en la periferia, cercanos a la pleura. Destaca por guiar biopsias con alta rentabilidad diagnóstica, sin radiación, y por diferenciar entre lesiones sólidas y derrames. 

Principales Utilidades en Nódulos Pulmonares:

• Identificación y Caracterización: Permite visualizar lesiones periféricas, masas y consolidaciones pulmonares, ayudando a diferenciarlas de procesos como neumonías o atelectasias.
• Guía de Biopsia (Ecoguiada): Es una alternativa segura a la tomografía computarizada (TC) para punciones percutáneas de nódulos y tumores periféricos, lo que reduce complicaciones y la exposición a radiación.
• Evaluación de la Pleura: Es altamente sensible para detectar la relación del nódulo con la pleura (contacto pleural), permitiendo analizar el sliding pulmonar y descartar la presencia de neumotórax.
• Doppler-Color: Se utiliza para diferenciar tumores de consolidaciones y para evitar grandes vasos durante la toma de muestras de tejido.
• Evaluación en Tiempo Real: Ofrece un estudio dinámico, útil para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes críticos o con lesiones evolutivas. 

¿Qué es el sliding pulmonar?

El sliding pulmonar (deslizamiento pulmonar) es el movimiento vibratorio de ida y vuelta que realiza la pleura visceral sobre la parietal durante la respiración, visualizado en ecografía como un "caminito de hormigas" o centelleo en la línea pleural. Indica un pulmón ventilado y excluye neumotórax. 

Características clave:

• Visualización: Se observa una línea pleural brillante y móvil, con un patrón granulado inferior en modo M (signo de la playa o costa).
• Significado: Su presencia confirma que el pulmón está en contacto con la pared torácica, descartando un neumotórax en esa zona.
• Ausencia: Si no hay deslizamiento (y se visualizan líneas horizontales o "signo de la estratosfera" en modo M), sugiere neumotórax, intubación selectiva o atelectasia.
• Técnica: Se evalúa mejor con una sonda lineal, buscando el movimiento entre las costillas. 

Este signo es una herramienta fundamental en la evaluación pulmonar rápida, especialmente en medicina de urgencias y pacientes críticos. 

Limitaciones:

La ecografía tiene limitaciones importantes, ya que no puede visualizar lesiones profundas debido a la barrera que supone el aire pulmonar, requiriendo que la lesión esté en contacto con la pared torácica. Además, depende mucho de la experiencia del operador.

Generación de islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre

 

Un estudio puntero publicado en Stem Cell Reports el 16 de abril de 2026 (y relacionado con investigaciones del Instituto Karolinska y el consorcio ISLET), describe avances significativos en la generación de islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (DT1). Esta investigación representa un paso importante hacia terapias regenerativas que buscan la independencia de la insulina. 

En qué consistió el estudio

1. Innovación en la producción: Los investigadores desarrollaron un protocolo optimizado para crear islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre pluripotentes, mejorando la maduración in vitro.
2. Eficiencia: El nuevo enfoque permite una generación más rápida y consistente de islotes, mejorando la estructura celular similar a los islotes naturales.
3. Resultados en modelos: Las células madre endodérmicas (o pluripotentes inducidas) trasplantadas en modelos de laboratorio (ratones) demostraron la capacidad de madurar, regular el azúcar en sangre y revertir la hiperglucemia durante varios meses, a menudo mejor que los métodos anteriores.
4. Evaluación de seguridad: Se realizaron análisis de célula única para asegurar que los islotes derivados no contengan poblaciones celulares no deseadas antes y después del trasplante. 

Resultados clave

• Regulación de glucosa: Los islotes derivados de células madre mostraron una alta capacidad de respuesta a la glucosa y una producción eficiente de insulina.
• Reversión de diabetes: El trasplante en modelos animales resultó en la reversión de la diabetes, logrando niveles de glucosa en sangre estables durante un periodo de 5-6 meses.
• Maduración in vivo: Se observó que las células continuaban madurando tras el trasplante, mejorando su función de regulación de glucosa con el paso del tiempo. 

Interés en el tratamiento de pacientes con DT1

1. Solución a la disponibilidad: Esta técnica aborda la falta de donantes de islotes pancreáticos al ofrecer una fuente inagotable y personalizable de células productoras de insulina.
2. Evitar inmunosupresión: Las investigaciones asociadas, como las de "hipoinmunidad", buscan crear islotes que eviten el rechazo del sistema inmune, lo que eliminaría la necesidad de fármacos inmunosupresores a largo plazo.
3. Independencia de insulina: Los resultados reflejan un gran potencial para reducir o eliminar la necesidad de inyecciones diarias de insulina en personas con diabetes tipo 1. 

Necesidades de estudios futuros a largo plazo

1. Supervivencia a largo plazo: Se requiere verificar que los islotes se mantengan funcionales no solo por meses, sino por años, garantizando la durabilidad del injerto.
2. Protección Inmune: Es crucial desarrollar y probar estrategias de encapsulación o edición genética para proteger los islotes del ataque autoinmune sin depender de la inmunosupresión sistémica.
3. Ensayos clínicos: Se necesitan más ensayos clínicos en humanos para confirmar la seguridad y eficacia a gran escala antes de la aprobación clínica definitiva.
4. Estandarización: Optimizar el proceso de fabricación para asegurar la máxima calidad y consistencia entre lotes para su aplicación clínica generalizada.

Beneficios de la Vitamina D en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

 

Un estudio publicado en Cell Reports Medicine el 26 de marzo de 2026, liderado por la Clínica Mayo, sugiere que la suplementación con vitamina D puede ayudar a reequilibrar la respuesta del sistema inmunitario frente a la microbiota intestinal en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Este nutriente actúa como un modulador que favorece la tolerancia inmunológica, lo que podría reducir la inflamación crónica. 

Diseño del Estudio (Cell Reports Medicine, Marzo 2026)

1. Investigadores: Dirigido por la Clínica Mayo (Florida), liderado por el Dr. John Mark Gubatan.
2. Participantes: 48 adultos con EII (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) que presentaban niveles bajos de vitamina D.
3. Intervención: Suplementación con vitamina D durante 12 semanas.
4. Metodología: Análisis "multi-ómica" de muestras de sangre y heces antes y después del tratamiento para medir cambios en la microbiota, el sistema inmune y la inflamación.
5. Resultados clave: Se observó un cambio en el sistema inmune hacia una respuesta más equilibrada y protectora contra las bacterias intestinales. 

Interacción de la Vitamina D en el Sistema Inmune y la Microbiota

El estudio demostró que la vitamina D actúa sobre la microbiota y la respuesta inmune de la siguiente manera: 

1. Aumento de la Tolerancia Inmune: La vitamina D aumenta los niveles de inmunoglobulina A (IgA), que protege las mucosas y promueve la tolerancia, mientras reduce la inmunoglobulina G (IgG), asociada a procesos inflamatorios.
2. Regulación de la Microbiota: La vitamina D favorece el aumento de bacterias beneficiosas (productoras de ácidos grasos de cadena corta y ácidos biliares secundarios) y disminuye las bacterias proinflamatorias unidas a IgG.
3. Modulación Celular: Potencia la señalización de células dendríticas plasmocitoides a células B (a través de BAFF) y aumenta las células T reguladoras α4β7+. 

Influencia de la Vitamina D en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

1. Reducción de la inflamación: La suplementación se asoció con mejoras en los marcadores fecales de inflamación y en las puntuaciones de actividad de la enfermedad.
2. Refuerzo de la barrera intestinal: Ayuda a mejorar la integridad de la barrera epitelial y a mantener la homeostasis de la mucosa intestinal.
3. Potencial terapéutico: Se sugiere como un adyuvante de bajo costo en el manejo de la EII para ayudar a mantener la remisión. 

Recomendaciones y Suplementación

1. Detección y Corrección de Deficiencia: Dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en pacientes con EII, se recomienda identificarla y corregirla.
2. Consulta Médica: Los pacientes no deben cambiar sus dosis de vitamina D sin supervisión médica, ya que las necesidades deben ser individualizadas.
3. Controles Periódicos: Se recomienda medir los niveles de 25(OH)D en sangre al menos una vez al año, preferiblemente durante el invierno.
4. No es un sustituto: Aunque es beneficiosa, la vitamina D no debe considerarse una terapia única o de primera línea, sino un complemento a los tratamientos convencionales. 

Cirugía Torácica Asistida por Robótica (RATS): descripción de la técnica, indicaciones y ventajas respecto a VATS

La Cirugía Torácica Asistida por Robótica (RATS) ha pasado de ser un adjunto emergente a un enfoque mínimamente invasivo consolidado y líder, compitiendo a menudo con o superando a la Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS) en resecciones pulmonares complejas. La técnica proporciona visualización 3D en alta definición e instrumentos articulados con muñeca que imitan los movimientos de la mano humana, ofreciendo una precisión superior en espacios reducidos como el mediastino.

1. Descripción de la técnica (perspectiva 2026)

El procedimiento RATS moderno suele implicar un enfoque multipuerto (3–4 puertos) utilizando plataformas como el da Vinci Xi.

• Posición del paciente: Normalmente una posición de decúbito lateral, similar a la toracotomía tradicional.
• Instrumentación: Se  utilizan instrumentos robóticos "EndoWrist" (tijeras, disección bipolar, gancho monopolar) para realizar una disección meticulosa.
• Técnicas clave:
• Fluorescencia en el Infrarrojo Cercano (NIRF): Uso rutinario de Verde de Indocyanina (ICG) para mapear los ganglios linfáticos centinela y delimitar la anatomía vascular, crucial para segmentectomías.
• Grapado robótico: Uso de grapadoras de muñeca directamente desde la consola.
• Insuflación de CO2: Se utiliza para facilitar el colapso pulmonar y mejorar la visualización del campo quirúrgico.
• Realidad aumentada (RA): Uso emergente de RA impulsado por IA para superponer reconstrucciones preoperatorias 3D sobre la vista quirúrgica en vivo. 

2. Indicaciones

RATS se utiliza tanto para enfermedades torácicas benignas como malignas:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): En fase temprana (I-II) como estándar, pero cada vez más utilizado en estadio IIIA, incluso después de la terapia neoadyuvante.
• Resecciones pulmonares anatómicas: Lobectomías y segmentectomías complejas (especialmente resecciones sublobares para tumores periféricos pequeños).
• Tumores mediastinales: Timotomía y resección de tumores mediastinales.
• Procedimientos complejos: Resecciones bronquiales/vasculares con manga, resecciones de la pared torácica y tumores del surco superior, donde los instrumentos de muñeca ofrecen una ventaja significativa frente a las herramientas rígidas VATS. 

3. Ventajas en comparación con VATS

Mientras que RATS y VATS tienen resultados oncológicos comparables, RATS ofrece ventajas técnicas y perioperatorias específicas:

• Mejora de la disección de ganglios linfáticos: La RATS muestra un mayor número de estaciones ganglionares diseccionadas y una mayor capacidad de elevación ganglionar, esencial para una estadificación precisa, debido a una mejor maniobrabilidad en el mediastino.
• Destreza superior: Los 7 grados de libertad (instrumentos de muñeca) permiten suturas y disecciones más fáciles y finas en comparación con los instrumentos rígidos y rectos del VATS convencional.
• Mejor visualización: Una visión 3D estable en alta definición elimina el temblor y mejora la percepción de profundidad, reduciendo el riesgo de daño vascular.
• Mejor ergonomía: El sistema basado en consola reduce la fatiga del cirujano en comparación con las posiciones incómodas requeridas para el VATS.
• Tasas de conversión reducidas: Algunos estudios sugieren una tasa más baja de conversión de emergencia a toracotomía debido a un mejor control en el manejo del sangrado.
• Menor duración de la estancia: Aunque el RATS es más caro, a menudo se asocia con estancias hospitalarias más cortas y una recuperación más rápida de las actividades diarias. 

4. Indicaciones en nódulos múltiples

El RATS es especialmente ventajoso para pacientes con múltiples nódulos pulmonares o cuando se requiere diagnóstico y tratamiento simultáneos.

• Enfoque Robótico Combinado: Los cirujanos utilizan el broncoscopio robot Ion para localizar en tiempo real y marcar con colorantes nódulos pequeños o periféricos, seguido inmediatamente de una resección RATS (cuña o segmentectomía) el mismo día.
• Preservación Meticulosa: La precisión de los RATS permite realizar múltiples resecciones en cuña o segmentectomías atípicas, preservando la máxima función pulmonar en pacientes con nódulos síncronos o enfermedad multifocal.
• Acceso flexible: Los brazos robóticos pueden alcanzar zonas de la cavidad torácica (por ejemplo, el vértice) que son difíciles de acceder con el VATS estándar, lo que los hace ideales para eliminar múltiples nódulos dispersos geográficamente.

Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS): avances, aplicaciones clínicas y exploración adicional

A principios de 2026, la Cirugía Torácica Asistida por Vídeo (VATS) sigue siendo el enfoque estándar y mínimamente invasivo para la resección de nódulos pulmonares, utilizando cada vez más técnicas de puerto único (uniportal) y no intubadas para mejorar la recuperación. Los desarrollos clave de 2026 incluyen la integración de IA para la precisión quirúrgica y el uso de OR híbrida, localización con doble marcador (ICG y Lipiodol) para la resección precisa de nódulos pequeños o de vidrio esmerilado.

Avances clave en 2026 VATS para nódulos pulmonares

• VATS uniportal (UVATS): Se prefiere una incisión única de 2-3 cm para reducir el dolor, estancias hospitalarias más cortas y mejorar la estética.
• VATS no intubado: Cada vez se realizan más procedimientos sin anestesia general ni intubación endotraqueal, lo que reduce los efectos secundarios relacionados con la anestesia.
• Localización avanzada: Para abordar la dificultad de palpar nódulos mediante métodos mínimamente invasivos, las técnicas de 2026 enfatizan el marcado preoperatorio guiado por TC (por ejemplo, fluorescencia ICG y cables en espiral) para asegurar una extracción precisa.
• Quirófanos híbridos: El uso de imágenes en tiempo real (quirófano híbrido) permite la localización y resección inmediatas, reduciendo el tiempo entre la marcada y la cirugía, minimizando el desplazamiento de los marcadores.
• Integración de IA: Se está integrando inteligencia artificial para ayudar en la planificación preoperatoria y la navegación intraoperatoria, mejorando la precisión de las resecciones. 

Aplicaciones clínicas

• Diagnóstico y terapéutico: El VATS se utiliza tanto para biopsias como para lobectomías curativas o segmentectomías, con tasas de supervivencia a 3 años comparables a la cirugía abierta tradicional.
• Pacientes de alto riesgo: La menor morbilidad del VATS permite el tratamiento de pacientes ancianos o frágiles que podrían no tolerar la toracotomía abierta.
• Procedimientos bilaterales simultáneos: Las técnicas permiten ahora tratar nódulos en ambos pulmones durante una sola sesión, no intubada. 

Exploración adicional

• Lee sobre las últimas investigaciones sobre la resección pulmonar mínimamente invasiva tras inmunoterapia en la  revista Video-Assisted Thoracic Surgery.
• Explora estudios sobre VATS uniportal bilateral no intubado simultáneo para nódulos múltiples en las Técnicas JTCVS.
• Consulta la localización paso a paso del nódulo pulmonar en el quirófano híbrido de MMCTS. 

Tiempo de duplicación del volumen (VDT): importancia en la evaluación de los nódulos pulmonares

El tiempo de duplicación del volumen (VDT o Volume Doubling Time en inglés) es una medida crucial en el seguimiento de nódulos pulmonares detectados por TAC (Tomografía Axial Computarizada), ya que permite evaluar la velocidad de crecimiento de una lesión y estimar la probabilidad de malignidad. Se basa en el crecimiento exponencial del nódulo. 

1. ¿Cómo se calcula el VDT?

El VDT se calcula comparando el volumen de un nódulo en dos TACs realizados en momentos diferentes. La fórmula asume un crecimiento exponencial: 

• V1: Volumen del nódulo en la primera tomografía.
• V2: Volumen del nódulo en la segunda tomografía (seguimiento).
• T: Tiempo transcurrido en días entre las dos exploraciones.
• lm: Logaritmo natural. 

Enlace Calculadora VDT

Métodos de Medición:

Volumetría automática/semiautomática: Es la forma más precisa y reproducible, permitiendo detectar crecimiento en períodos cortos.

Método diámetrico (esférico): Si no se dispone de software volumétrico, se calcula estimando el volumen a partir de los diámetros (asumiendo forma esférica) con la fórmula: Volumen=(D3.Pi/6) donde D es el diámetro máximo.

2. Valores de Referencia del VDT

Los valores de referencia ayudan a diferenciar entre lesiones benignas y malignas, aunque existe solapamiento: 

• Malignidad (Muy sospechoso): Generalmente, un VDT entre 20 y 400 días es altamente sugestivo de un nódulo pulmonar sólido maligno.
• Rápido crecimiento (< 20-30 días): Suele indicar infecciones, inflamación o, raramente, tumores muy agresivos (como algunos carcinomas de células pequeñas).
• Lento crecimiento (> 400-600 días): Sugiere benignidad (benigno) o un cáncer muy indolente. Un nódulo estable por más de 2 años (VDT > 730 días) se considera casi con seguridad benigno. 

Resumen de Criterios de Crecimiento (Fleischner/NELSON trial):

Crecimiento: Se define a menudo como un aumento del volumen >ó= 25%.

• VDT < 400 días: Alto riesgo de malignidad.
• VDT 400-600 días: Riesgo intermedio.
• VDT > 600 días: Bajo riesgo. 

3. Consideraciones Especiales

• Nódulos Subsólidos (Vidrio esmerilado): Tienen un crecimiento más lento. Los adenocarcinomas subsólidos pueden tener un VDT superior a 400 días, requiriendo seguimientos más prolongados (hasta 3 años).
• Volumetría vs. Diámetro: Un nódulo sólido duplica su volumen cuando su diámetro aumenta aproximadamente un 26%. 

Propiedades de la acivicina (AT-125), inhibidor de la aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT)

 

La acivicina (AT-125) es un antibiótico natural derivado de la fermentación y un compuesto citostático que actúa como un potente y irreversible antagonista de la glutamina. Debido a su capacidad para inhibir aminotransferasas dependientes de glutamina (GGT), fue investigada intensamente como agente antineoplásico en los años 80. Aunque muy eficaz para inhibir el crecimiento tumoral, su desarrollo clínico se detuvo debido a una neurotoxicidad severa. La investigación reciente se centra en utilizarla como herramienta química para identificar nuevos objetivos (como las aldehídos deshidrogenasas) y en diseñar análogos menos tóxicos.

Sinónimos

• AT-125 / AT125 / U-42,126 / U 42126 (nombres en clave)
• Antibiótico AT-125
• NSC-163501
• Acivicinum / Acivicina
• (S-(R,R))-4,5-dihidro-alfa-amino-3-cloro-5-ácido isoxazoleacético (nombre IUPAC) 

Mecanismo de acción

La acivicina actúa como un análogo estructural de la L-glutamina, permitiéndole entrar en los sitios activos de las enzimas dependientes de la glutamina y unirse irreversiblemente a ellas mediante un enlace covalente.

• Inhibidor irreversible de la amidotransferasa: Inhibe varias enzimas dependientes de la glutamina (por ejemplo, CTP sintetasa, GMP sintetasa y carbamoil fosfato sintetasa II), que son vitales para la biosíntesis de nucleótidos de purina y pirimidina.
• Inhibición GGT: Es un potente inhibidor de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), una enzima que a menudo se eleva en la superficie de las células tumorales.
• Formación de enlaces covalentes basada en mecanismos: Los residuos de cisteína en el sitio activo de estas enzimas desplazan al átomo de cloro en la acivicina, lo que conduce a la inactivación covalente.
• Identificación reciente de objetivos: El perfilado proteómico basado en actividad (ABPP) ha revelado que la acivicina también se une a aldehídos deshidrogenasas específicas (como ALDH4A1) en células cancerosas, contribuyendo a sus efectos citotóxicos. 

Relevancia en oncología

La acivicina es un potente agente antitumoral de amplio espectro contra tumores sólidos en modelos preclínicos.

• Objetivos tipo de cáncer: Ha demostrado eficacia contra el cáncer de páncreas (MIA PaCa-2), la leucemia (L1210) y el carcinoma mamario humano.
• Sinergia: Actúa de forma sinérgica con otros agentes quimioterapéuticos como la carmustina, especialmente contra tumores cerebrales, porque puede atravesar la barrera hematoencefálica.
• Factores limitantes de dosis: Los ensayos clínicos (fase II) en los años 80 fracasaron debido a una toxicidad severa e incontrolable del sistema nervioso central, incluyendo alucinaciones, letargo y depresión. 

Investigación reciente (2015-2025)

Estudios recientes se centran en superar su toxicidad para aprovechar su alta potencia:

• Nuevos objetivos: Research (2015) identificó ALDH4A1 como un objetivo celular clave de la acivicina. La reducción de siRNA de esta enzima imita la toxicidad por acivina, lo que sugiere que es un posible objetivo terapéutico.
• Derivados dirigidos: Estudios más recientes se centran en utilizar el motivo del 4-cloroisoxazol de la acivicina para crear derivados (como el ACV1 y el ACV2) que actúen específicamente en células madre cancerosas con menor toxicidad.
• Sondas químicas: La acivicina se utiliza ahora ampliamente como herramienta química para mapear el paisaje de enzimas dependientes de la glutamina en diferentes tipos de cáncer.
• Enfoques de reducción de toxicidad: Estudios históricos para reducir la toxicidad del SNC (como la coadministración con aminoácidos) a veces se reconsideran en la investigación farmacológica moderna, aunque no en ensayos clínicos activos recientes.

Ferritina elevada, ferroptosis y cáncer renal de células claras

 

La ferritina elevada, un marcador de hierro intracelular alto, está profundamente vinculada a la patogénesis del carcinoma de células claras renales (CCRC) a fecha de 2026, actuando tanto como motor de disfunción metabólica como regulador crítico de la ferroptosis, una forma dependiente del hierro de muerte celular por peroxidación lipídica. Entre los reguladores moleculares clave en la sensibilidad o resistencia a la nefroptosis destacan: VHL, SLC7A11, GPX4 y ACSL4.

Resistencia elevada a la ferritina y ferroptosis en ccRCC

• Adicción al hierro: el CCRCC se caracteriza por la "adicción al hierro", donde las células tumorales acumulan hierro para alimentar una rápida proliferación y metástasis.
• Paradoja de la ferritina/ferroptosis: Aunque un hierro alto (facilitado por la ferritina) puede promover la ferroptosis, las células CCRCC a menudo muestran resistencia a este mecanismo de muerte al almacenar el exceso de hierro en ferritina o manipular el metabolismo del hierro para reducir el Depósito de Hierro Lábil (LIP).
• Amortiguador de gotas lipídicas: La ferritina elevada suele asociarse con la alta acumulación de lípidos característica del ccRCC. Estas gotas lipídicas (LDs) actúan junto con mecanismos protectores como el gen Perilipina 2 (PLIN2) para actuar como amortiguadores, evitando la peroxidación tóxica de lípidos que desencadena la ferroptosis. 

Hallazgos clave y perspectivas mecanicistas (2025-2026)

• Actualización de investigación 2026: Estudios publicados en 2026 destacan que el almacenamiento de hierro dependiente de ferritina y las vías reguladoras del hierro son fundamentales para la resistencia a la ferroptosis en cánceres renales, incluido el RCC cromófobo, que muestra un manejo del hierro distinto en comparación con el ccRCC.
• Mecanismos de resistencia: Se ha demostrado que proteínas como NAT10 inhiben la ferroptosis, facilitando la progresión del ccRCC. Por el contrario, la caída de ciertas proteínas (por ejemplo, OTUD3) puede desencadenar ferroptosis, lo que sugiere posibles vulnerabilidades terapéuticas.
• Deficiencia de VHL: En muchos casos de CCRCC, la deleción del gen VHL provoca reducción del metabolismo lipídico (deterioro -oxidación) y conduce a una alta sensibilidad a la inducción por ferroptosis.
• Reprogramación metabólica: El factor de transcripción SREBP1 (Sterol Regulatory Elementary Transcripción Factor 1) actúa como regulador maestro del ccRCC, promoviendo la progresión tumoral al suprimir la ferroptosis y regular el metabolismo lipídico. 

Estrategias terapéuticas

Dada la alta sensibilidad del CCRCC a la muerte mediada por hierro, dirigirse a la ferroptosis ha surgido como una terapia prometedora para casos avanzados y resistentes al tratamiento. 

• Inductores: Los investigadores se están centrando en desencadenar la ferroptosis induciendo la disminución de la glutatión (GSH) o utilizando inhibidores de GPX4 (glutatión peroxidasa 4) y FSPI (Proteína Supresora de Ferroptosis 1). Para evitar que la célula utilicen vías alternativas se recomienda utilizar una combinación de estos inhibidores. 
• Enfoques combinatorios: Combinación de inductores de ferroptosis con mTOR o HIF2 los inhibidores muestran potencial para superar la resistencia observada en CCRCC avanzado.

Utilidad en oncología de GGsTop, un inhibidor selectivo de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)

 

GGsTop es un inhibidor irreversible altamente potente, selectivo y no tóxico de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), una enzima que hidroliza el glutatión extracelular (GSH). Se utiliza principalmente en investigaciones para investigar el papel de la GGT en el cáncer, enfermedades inflamatorias y estrés oxidativo, y es conocida comercialmente como Nahlsgen en productos cosméticos antienvejecimiento. 

Sinónimos

• Nahlsgen
• 2-amino-4-{3-(carboximetil)fenoxifosforil}ácido butanoico
• Metilo carboximetilfenil aminocarboxipropilfosfonato
• Compuesto 5a (a menudo mencionado en la literatura antigua)
• Colágeno / Quiocolágeno (asociado a su actividad antienvejecimiento/promotora del colágeno) 

Mecanismo de acción

GGsTop actúa como un inhibidor irreversible basado en mecanismos de la actividad GGT. 

• Unión específica: Es un inhibidor basado en fosfonato que actúa más de 100 veces de forma selectiva hacia la GGT humana que inhibidores anteriores como la acivicina.
• Sitio de interacción: El inhibidor interactúa directamente con el residuo del sitio activo Lys562 de la GGT humana y forma un enlace covalente con Thr-381, desactivando efectivamente la enzima.
• Resultado: Bloquea la división del enlace de la gamma-glutamilamida de GSH, deteniendo así la hidrólisis y la transpeptidación catalizadas por GGT. De este modo, reduce el estrés oxidativo y disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en contextos inflamatorios.

Interés en la oncología

GGsTop tiene un gran interés en oncología como "inhibidor metabólico" para revertir la resistencia al cáncer y los efectos secundarios de los tratamientos.

• Combatiendo la supresión de MDSC: El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se utiliza para tratar la neutropenia inducida por quimioterapia, pero puede potenciar las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que promueven el tumor. Se ha demostrado que GGsTop previene este crecimiento tumoral inducido por el G-CSF al inhibir la actividad GGT de los MDSC, sin revertir los efectos mielopoyéticos positivos del G-CSF.
• Bloqueo del metabolismo del cáncer: La actividad de GGT1 favorece la supervivencia de las células cancerosas facilitando el catabolismo de GSH para proporcionar aminoácidos. GGsTop inhibe esta vía, lo que conduce a una reducción del volumen y masa tumoral en estudios preclínicos.
• Tratamiento de los efectos secundarios de la quimioterapia: Se ha demostrado que GGsTop trata la mucositis oral inducida por quimioterapia (estomatitis) sin dificultar la eficacia de agentes quimioterapéuticos como el 5-FU. 

Investigación reciente (2023-2024)

• Reunión AACR 2024 (marzo de 2024): La investigación demostró que GGsTop bloquea el catabolismo de GSH mediado por GGT, que actúa como fuente no canónica de aminoácidos para el metabolismo tumoral. La inhibición sistémica de GGT con GGsTop redujo eficazmente la masa tumoral en los modelos, destacando su potencial en la terapia metabólica del cáncer.
• Asma resistente a los esteroides (2023): Estudios publicados en Frontiers in Immunology (2023) demostraron que GGsTop suprime la inflamación de las vías respiratorias y las exacerbaciones del asma resistente a los esteroides. Lo hacía inhibiendo la GGT, restaurando los niveles de glutatión y desactivando el LPS/NF
•  Vía de señalización B, que es relevante para la inflamación relacionada con el cáncer.
• Evaluación de estereoisómeros: Estudios en curso han optimizado la síntesis de estereoisómeros GGsTop, confirmando los isómeros del átomo fosfonato de fósforo son los inhibidores activos de la GGT.

La ferroptosis en el carcinoma de células claras

 

La ferroptosis, una forma dependiente del hierro de muerte celular no apoptótica provocada por la peroxidación lipídica, es muy relevante para el cáncer de células renales (carcinoma de células renales, RCC) porque las células RCC, especialmente  las células de células claras (CCRCC), son especialmente susceptibles a ella. Inducir la ferroptosis ofrece una estrategia terapéutica prometedora para eliminar células cancerosas resistentes al tratamiento, mientras que comprender su regulación ayuda a identificar biomarcadores pronósticos. 

Vías reguladoras de la apoptosis. Fuente 

Aspectos clave de la ferroptosis en el cáncer de riñón:

• Alta sensibilidad: Las células RCC suelen mostrar un aumento de la concentración lipídica y cambios metabólicos que las hacen vulnerables a la peroxidación lipídica dependiente del hierro.
• Enfoque terapéutico: Inducir la ferroptosis puede evitar la resistencia tradicional a la apoptosis en células cancerosas. Los investigadores están dirigiéndose a la proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1) y a la peroxidasa glutatión 4 (GPX4) para desencadenar esta vía de muerte, especialmente en subtipos desafiantes como el carcinoma de células renales cromófobos.
• Mecanismos moleculares: Las mutaciones en el gen VHL (comunes en el ccRCC) reprograman el metabolismo, creando una "debilidad metabólica" que puede explotarse induciendo la ferroptosis. Las vías clave implicadas incluyen el metabolismo del hierro, la síntesis de glutatión y el antitransportador de cistina/glutamato (Sistema Xc-).
• Resistencia y pronóstico de fármacos: Los genes relacionados con la ferroptosis y los ARN largos no codificantes (ARNCn) pueden servir como biomarcadores para predecir la supervivencia del paciente, la inmunidad tumoral y las respuestas de inmunoterapia. 

Enfoques terapéuticos potenciales:

• Inductores: Se están investigando fármacos como inhibidores de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) o inductores de ferroptosis (por ejemplo, FIN56) para iniciar la ferroptosis en tumores.
• Terapias combinadas: Combinar inductores de ferroptosis con inmunoterapia se considera una estrategia prometedora, ya que la ferroptosis puede influir en el microambiente inmunitario dentro del tumor.

Compuestos Naturales

Varios compuestos naturales muestran potencial en el tratamiento del cáncer de riñón, principalmente el carcinoma de células renales (CCR), al actuar en la supervivencia de las células cancerosas, el metabolismo y la resistencia a los fármacos. 

1. Icaritide II (derivado de la icariina)

• Fuentes: Se encuentra principalmente en la planta Epimedium (también conocida como hierba de cabra cornuda). Es un metabolito bioactivo formado por la desglicosilación de la icariina.
• Mecanismos de acción:
• Apoptosis y proliferación: inhibe las vías de señalización JAK/STAT3, PI3K/Akt/mTOR y EGFR.
• Angiogénesis: Suprime el crecimiento tumoral y la formación de vasos sanguíneos al regular a la baja el VEGF.
• Metástasis: Inhibe la migración e invasión al dirigirse a NF-κB y suprimir la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT).
• Uso oncológico: Investigado como agente anticancerígeno para inhibir el crecimiento del cáncer renal de células claras (RCC) y superar las señales de supervivencia en células tumorales.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Aunque se estudian extensamente en modelos de xenoinjertos (in vivo), los ensayos clínicos a gran escala en humanos específicamente para el cáncer de riñón son limitados. Generalmente es conocida por su origen natural y su seguridad. 

2. Artesunato

• Fuentes: Un derivado semisintético de la artemisinina, que proviene de la planta tradicional china de ajenjo (Artemisia annua).
• Mecanismos de acción:
• Ferroptosis: Provoca la muerte celular dependiente del hierro (ferroptosis) en líneas celulares RCC específicas (por ejemplo, KTCTL-26) generando especies reactivas de oxígeno (ROS).
• Paro del ciclo celular: Induce la parada de la fase G0/G1 tanto en células del RCC como en las células resistentes a sunitinib.
• Sensibilización con fármacos: Mejora la sensibilidad de las células RCC resistentes a terapias estándar como Sunitinib y Sorafenib.
• Uso oncológico: Posible terapia aditiva para RCC avanzado o resistente a la terapia.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Conocido por su alta eficiencia y baja toxicidad en su uso clásico como antipalúdico. La investigación clínica sobre el cáncer continúa para optimizar la administración y aclarar los perfiles de seguridad. 

3. Licorina

• Fuentes: Un alcaloide natural aislado de la familia de plantas Amaryllidaceae, como Lycoris radiata (lirio araña) y Narcissus pseudonarcissus (narciso).
• Mecanismos de acción:
• Ferroptosis: Suprime la proliferación en células RCC (786-O, A498, Caki-1) al regular a la baja GPX4 y aumentar ACSL4.
• Modulación inmune: Mejora la inmunidad tumoral al aumentar las células T citotóxicas CD8+ y reducir las células reguladoras T inmunosupresoras.
• Sinergia: Sinergiza con anticuerpos anti-CTLA-4 para mejorar los resultados del tratamiento en modelos de CCR metastásico.
• Uso oncológico: Considerado un compuesto principal para fármacos anticancerígenos de nueva generación debido a su alta especificidad contra células resistentes a fármacos.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Bien tolerado en modelos animales a dosis farmacológicas. La traducción clínica humana es un foco actual de investigación. 

4. Luteolina

• Fuentes: Un flavonoide común abundante en té (verde y negro), verduras (cebolla, apio, brócoli, pimientos) y frutas (manzanas, uvas).
• Mecanismos de acción:
• Inhibición de la señalización: Suprime las  vías PI3K/Akt y NF-κB implicadas en la supervivencia de las células cancerosas.
• Apoptosis y angiogénesis: Promueve la muerte celular programada e inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos.
• Renoprotección: Alivia los efectos secundarios asociados a la quimioterapia y puede reducir el riesgo de enfermedad renal crónica.
• Uso oncológico: Se utiliza como agente quimiopreventivo y complementario para superar la citotoxicidad de los fármacos estándar.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: Aunque son seguros en cantidades dietéticas, dosis altas pueden causar daños en el ADN en ciertos tipos celulares. Se necesitan más ensayos clínicos para confirmar la eficacia humana y la dosis óptima. 

5. Salinomicina

• Fuentes: Un antibiótico ionóforo poliéter producido de forma natural por la bacteria Streptomyces albus.
• Mecanismos de acción:
• Células madre cancerosas: Altamente selectivas en la detección y eliminación de células madre cancerosas.
• Autofagia y Apoptosis: Induce la muerte celular modulando el flujo autofágico y promoviendo la apoptosis.
• Uso oncológico: Investigado principalmente por su capacidad para atacar subpoblaciones tumorales resistentes a medicamentos.
• Ensayos clínicos y efectos secundarios: El uso en humanos está limitado debido a la posible toxicidad (por ejemplo, neurotoxicidad) en dosis altas. 

Observación: se trata de un tema que se encuentra en investigación y habrá que estar atentos a los avances que vayan apareciendo en este sentido.