El impacto oculto de Pembrolizumab y Axitinib en tu tiroides

Figura. Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción tiroidea primaria inducida por el tratamiento combinado de Pembrolizumab y Axitinib. La ilustración esquematiza el doble impacto celular y vascular que sufren la hipófisis y la glándula tiroides durante esta terapia oncológica. En la parte superior, se representa el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides; ante la destrucción y disfunción de la glándula tiroides, la hipófisis reacciona de forma compensatoria liberando una cantidad significativamente mayor de hormona estimulante del tiroides (TSH Elevada). Esta respuesta fisiológica define el perfil del hipotiroidismo primario.

En la sección inferior, se detallan los dos mecanismos independientes y complementarios que agreden al tejido tiroideo. A la izquierda (Recuadro Azul), se muestra la toxicidad mediada por Pembrolizumab (anticuerpo monoclonal anti-PD-1), el cual desencadena una tiroiditis destructiva autoinmune. Se aprecia la infiltración tisular masiva de linfocitos T citotóxicos (CD8+), células NK y monocitos, los cuales atacan y destruyen directamente a las células foliculares tiroideas, provocando la liberación inicial de hormonas preformadas y una posterior insuficiencia glandular.

A la derecha (Recuadro Rojo), se expone el mecanismo no inmunitario de Axitinib (inhibidor de tirosina quinasa dirigido contra VEGFR). La inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) bloquea la señalización normal del endotelio, lo que resulta en una regresión capilar severa y una menor perfusión. Este déficit vascular conduce a un estado de isquemia tiroidea crónica que disminuye drásticamente la capacidad de captación de yodo y la síntesis de hormonas tiroideas, perpetuando el cuadro clínico.

Inmunoterapia y terapias dirigidas: El desafío del tiroides bajo el efecto de Pembrolizumab y Axitinib

La combinación de Pembrolizumab (un inhibidor de checkpoint anti-PD-1) y Axitinib (un inhibidor de tirosina quinasa dirigido contra VEGFR) ha revolucionado el pronóstico de diversos tumores avanzados, especialmente en el carcinoma de células renales. Sin embargo, el éxito clínico de esta sinergia terapéutica trae consigo un peaje biológico predecible: una alta incidencia de disfunciones endocrinas. Entre ellas, las alteraciones de la glándula tiroides se posicionan como uno de los efectos adversos más frecuentes y complejos de monitorizar en la práctica diaria.

En la consulta oncológica es habitual encontrar un perfil analítico desconcertante: una TSH elevada con niveles de T4 libre estrictamente normales. Este hallazgo define el hipotiroidismo subclínico o la disfunción tiroidea primaria incipiente. Aunque a menudo cursa de forma asintomática o con manifestaciones sutiles como fatiga y debilidad muscular —que fácilmente pueden confundirse con el cansancio propio del cáncer—, este patrón bioquímico es la antesala de un fallo glandular definitivo.

Comprender la fisiopatología detrás de este fenómeno es crucial para el clínico. A diferencia de las toxicidades monoclonales estándar, aquí nos enfrentamos a un doble asalto: por un lado, una tormenta inmunitaria que destruye el tejido folicular; por el otro, un estrangulamiento vascular que priva a la glándula de su riego sanguíneo. En este artículo analizaremos al microscopio cómo interactúan ambos fármacos en el eje hipófisis-tiroides y cuáles son las pautas de manejo recomendadas por las guías internacionales para actuar a tiempo sin interrumpir el tratamiento oncológico.

Una TSH (hormona estimulante de tiroides) elevada con un nivel normal de T4 libre (tiroxina) durante el tratamiento con pembrolizumab y axitinib indica hipotiroidismo subclínico (o disfunción tiroidea primaria temprana). 

Importancia clínica

• Hipotiroidismo subclínico: Representa insuficiencia tiroidea temprana o leve en la que la glándula tiroides tiene dificultades para producir una hormona adecuada, lo que provoca que la glándula pituitaria libere más TSH para compensar y mantener la T4 libre dentro del rango normal. 
• Riesgo de progresión: Este patrón bioquímico suele progresar hacia hipotiroidismo evidente (TSH alta con T4 libre bajo), o puede seguir a una fase transitoria inicial de tirotoxicosis destructiva (inflamación que causa fuga hormonal). 
• Efecto combinado: Recibir pembrolizumab y axitinib juntos aumenta la incidencia y complejidad de anomalías tiroideas en comparación con cualquiera de los dos fármacos por separado. 

 Mecanismo de acción en la tiroides y la glándula pituitaria

• Pembrolizumab (Inhibidor de puntos de control inmunes anti-PD-1):
• Tiroides: Desencadena una tiroiditis destructiva mediada por el sistema inmunitario. Las células T, las células natural killer (NK) y los monocitos se infiltran y dañan las células foliculares tiroideas, a menudo independientes de los autoanticuerpos tiroideos de alto título (aunque ocasionalmente pueden estar presentes anti-TPO o anti-tiroglobulina).
• Hipófisis: Rara vez puede causar hipofisitis mediada por el sistema inmunitario, lo que puede provocar hipotiroidismo central o deficiencias en otros ejes hipofisarios (como deficiencia de ACTH). Sin embargo, una TSH elevada con T4 libre normal apunta principalmente a un problema tiroideo primario más que a una insuficiencia central/hipofisaria (que normalmente se presenta con TSH baja o inadecuadamente normal junto con T4 libre baja). 
• Axitinib (inhibidor de tirosina quinasa VEGFR):
• Tiroides: Causa hipotiroidismo primario a través de mecanismos no inmunitarios, incluyendo regresión capilar y daño isquémico en la vasculatura tiroidea (debido a la inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), así como la inhibición directa de las vías de síntesis y eliminación de hormonas tiroideas.

 Gestión clínica recomendada

La gestión clínica sigue las directrices de los marcos de oncología y endocrinología (como ASCO):

• Monitorización bioquímica:
• Revisar las pruebas de función tiroidea (TSH y T4 libre) en 4 a 6 semanas (o antes si aparecen síntomas clínicos). 
• Observación vs. tratamiento:
• TSH < 10 mIU/L con T4 libre normal (Leve/Subclínico): A menudo se gestiona con una atenta espera y un seguimiento periódico cerrado, continuando con pembrolizumab y axitinib sin interrupciones.
• TSH ≥ 10 mIU/L o si aparecen síntomas o disminuye la T4 libre: Iniciar la terapia de reemplazo de levotiroxina en dosis bajas. 

Descartar disfunción hipofisaria/suprarrenal concomitante:

Dado que los inhibidores de puntos de control inmunitarios rara vez pueden causar hipofisitis central o insuficiencia suprarrenal concurrente (deficiencia de ACTH), evalúa síntomas de fatiga, malestar severo o hipotensión, y revisa el cortisol matutino o ACTH si se sospecha patología central. (Nota: Si hay insuficiencia suprarrenal, el reemplazo de corticosteroides debe preceder siempre al reemplazo hormonal tiroideo para prevenir una crisis suprarrenal aguda). 

• Continuación del tratamiento oncológico:
• La terapia anticancerígena (pembrolizumab y axitinib) suele continuar durante el tratamiento de la disfunción tiroidea leve a moderada, siempre que el paciente se mantenga clínicamente estable.