Inhibidores del punto de control inmunitario para tratar el cáncer

Los inhibidores del punto de control inmunitario (a partir de ahora, Inhibidores PCI) son medicamentos  utilizados para tratar el cáncer. Actúan contra ciertas proteínas que impiden a las células T destruir a las células cancerosas en los llamados puntos de control. Las células T o linfocito T, es un tipo de glóbulo blanco que nos ayuda a combatir las infecciones y el cáncer. El bloqueo de estas proteínas colabora con el sistema inmunitario en la eliminación de las células cancerosas.

Dos ejemplos de proteínas de puntos de control son D-1/PD-L1  y CTLA-4/B7-1. Las siglas PD-1 hacen referencia al receptor 1 de muerte celular programada. Por su parte PD-L1 alude al ligando de muerte celular programada. Por un lado, la proteína PD-L1 está presente en las células tumorales, mientras que la PD-1 lo está en las células T. La utilización de un inhibidor PCI anti PD-L1 o anti PD-1, facilita la destrucción de las células cancerosas por las células T. Las siglas CTL-4 señalan a la proteína 4 asociada a linfocitos citotóxicos y B7-1 indica el ligando de muerte celular programada.

La FDA ha aprobado 10 medicamentos inhibidores PCI para 14 diferentes indicaciones en inmunoterapia contra el cáncer. Ellos son:

• Ipilimumab (2011)
• Nivolumab (2014)
• Pembrolizumab (2014)
• Atezolizumab (2016)
• Avelumab (2017)
• Durvalulmab (2017).
• Cemiplimab (2018)
• Dostarlimab (2021)
• Retifanlimab (2023)
• Toripalimad (2023)

Algunas de las indicaciones han sido:

• Melanoma
• Carcinoma hepatocelular
• Cáncer de pulmón
• Cáncer renal
• Linfomas
• Cáncer gastrointestinal
• Cáncer cuello uterino

Son tratamientos novedosos, pero no milagrosos. Se estima que alrededor del 43% de los pacientes en Estados Unidos podrían ser legibles para ser tratados con inhibidores PCI. Hasta ahora, las respuestas se limitan a tan sólo el 13 % de los casos. Adicionalmente, los efectos secundarios pueden ser muy graves.

Bondades nutricionales del centeno alto en fibras

Un estudio de intervención para evaluar los efectos de los cereales encontró que el centeno con alto contenido en fibras mejora la microbiota intestinal. Una microbiota intestinal saludable juega un papel importante en la prevención de las enfermedades que más afectan a la población. Por este motivo, cualquier intervención que mejore la calidad de la microbiota intestinal es de interés general. En el estudio que comentaremos hoy se comprobaron las bondades nutricionales del centeno alto en fibras.

Diseño del estudio

Se hizo un estudio de intervención controlado y aleatorizado en el que se evaluaron los efectos de una dieta con cereales de centeno con alto contenido en fibra. Para la comparación se estableció un grupo cuya dieta contenía cereales de trigo refinado, es decir bajo en fibras. En un período inicial de dos semanas todos los participantes consumieron una dieta con trigo refinado. A partir de ahí, se planificó la aleatorización de centeno alto en fibra frente a trigo refinado durante 12 semanas. A todos los participantes se le realizó examen clínico, pruebas antropométricas y pruebas de laboratorio.

Principales resultados

De los 242 participantes que comenzaron el estudio, 127 completaron las 12 semanas. En el grupo de centeno alto en fibra se produjo una mayor disminución de la proteína C reactiva. En la semana 6 los valores  fueron de  1,2 mg/l  en el centeno alto en fibra frente a 1,5 ng/l en el grupo trigo. A la semana 12 se encontraban en 1,1 mg/l y 1,6 mg/ l, respectivamente. Aunque ambos grupos perdieron peso y grasa corporal en el grupo centeno alto en fibra fue mayor. El colesterol LDL a las 12 semanas disminuyó en el grupo centeno alto en fibra y no hubo modificaciones en el colesterol total ni el colesterol HDL.

Por su parte, el consumo de energía disminuyó en ambos grupos sin diferencias significativas. Respecto a la composición de la microbiota intestinal el centeno produjo una mayor abundancia de butirato, un ácido graso de cadena corta que sabemos que mejora la integridad de las células intestinales y de la barrera intestinal. Este aumento en la producción de butirato se produjo por el incremento del Agathobacter. Contrariamente, se apreció una reducción del Ruminococcus, bacteria de la clase Clostridia, que se asocia con un impacto negativo en la integridad de la barrera intestinal probablemente por daño en la mucosa.

 Comentario:

La intervención con centeno alto en fibras redujo los valores de la proteína C reactiva y aumentó el butirato. Esto es indicativo de que se ha inducido un cambio en la composición de la microbiota intestinal a favor de una reducción de la inflamación. Un aumento del Agathobacter y una disminución del Ruminococcus favorecieron los cambios. Estos resultados nos confirman que el centeno alto en fibras es un alimento que debe estar incluido en una dieta saludable. Sabemos que mejora la salud intestinal y es preventivo del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus.

Detectar el cáncer por un simple análisis de sangre

Detectar el cáncer por un simple análisis de sangre es cada vez más una realidad. La prueba Galleri ya permite diagnosticar por medio de una muestra de sangre más de 50 tumores diferentes. Estaría dentro de los cribados del cáncer por biopsias líquidas, pendiente de la aprobación de la FDA. El test permite hallar los fragmentos tumorales de ADN que circulan en el torrente circulatorio.

La tasa de falsos positivos es de apenas un 0,5 %, es decir la sensibilidad es de un 99,5 %, superando ampliamente la sensibilidad de las pruebas tradicionales que está entre el 10 y el 40 %. Además, se estima que la efectividad para detectar el origen del cáncer es de un 89 %.

En una de las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica se presentaron los resultados de más de 6.600 casos analizados. La localización inicial del tumor se precisó en el 96,3 % de los casos detectados. El valor predictivo positivo fue de un 44,6 %. Los pacientes participantes estaban en un entorno clínico real.

Con la prueba Galleri se podrán detectar cánceres que actualmente no tienen una prueba diagnóstica para su identificación temprana. A continuación, un listado de los cánceres que pueden ser diagnosticados considerando los de mayor prevalencia y otros menos frecuentes.

Los más prevalentes:

• Colon y recto
• Mama
• Próstata
• Pulmón
• Vejiga Urinaria
• Estómago
• Riñón
• Páncreas 
• Linfoma (Hodgkin y No Hodgkin)
• Leucemias

Otros tumores que pueden ser detectados:

• Células de Merkel
• Cuello uterino
• Esófago, ampolla de Vater,  intestino delgado, apéndice, ano
• Estroma gastrointestinal
• Hígado
• Hueso
• Laringe
• Melanoma de la piel
• Mesotelioma pleural maligno
• Mieloma 
• Nasofaringe
• Neoplasias trofoblásticas gestacionales
• Neuroendocrinos 
• Ovario, trompa de Falopio y peritoneo primario
• Pene
• Sarcomas
• Suprarrenal
• Testículos
• Uréter, pelvis renal
• Útero, vagina, vulva
• Vías biliares 

La prueba Galleri permite detectar el cáncer por un simple análisis de sangre. Tiene una sensibilidad muy elevada y permite conocer el sitio donde se originó el tumor en la mayoría de los casos. La prueba es un paso muy importante en la detección de la mayoría de los cánceres, incluso aquellos que con los medios actuales pocas veces se identifican tempranamente.

Terapias de células CAR. Paso a paso.

Las terapias con células T modificadas genéticamente que expresan Receptores de Antígenos Quiméricos (CAR) van por buen camino. Es una vía muy prometedora para el futuro de la Medicina personalizada. Aún más, ofrece una expectativa esperanzadora para los cánceres refractarios y en recaída. En J Immunol Res se recoge en forma esquemática el paso a paso del procedimiento.

El paso a paso en las terapias CAR (Figura)

a) Se extraen las células mononucleares de sangre periférica del paciente.

b) Se transfieren a una instalación, donde las células T se aíslan y activan en presencia de perlas     magnéticas conjugadas con anticuerpos CD3 y CD28.

c) Luego, se modifican genéticamente por traducción viral para expresar el CAR.

d) Las células T activadas se expresan ex vivo durante un período, alrededor de 10 a 14 días, hasta alcanzar un número terapéutico relevante.

e) Eliminación de la perla magnética.

f) La formulación, para congelación o transferencia adoptiva.

g) El paciente se somete a quimioterapia antes de la infusión de las células CAR.

Cabe destacar, por los resultados exitosos en neoplasias hematológicas, la FDA ya ha aprobado tres indicaciones de los tratamientos CAR. Los primeros informes señalaban las respuestas en el linfoma folicular de células B. En agosto 2017, se aprueba por la FDA el primer producto, Tisagenlecleucel.  Su indicación, pacientes con leucemia linfocítica crónica avanzada y resistente a la quimioterapia. El segundo producto, Axicabtagene ciloleucel, fue aprobado en octubre 2017 para el linfoma difuso células B. Finalmente, en mayo 2018, el Tisagenlecleucel recibe una nueva aprobación, linfoma difuso células B recidivante.

Con posterioridad, en julio de 2020 se introduce Tecartus, con nombre genérico  brexucabtagene autoleucel, para el tratamiento del linfoma de células del manto y en febrero de 2021 Breyanzi, con nombre genérico lisocabtagene maraleucel, para el tratamiento del linfoma difuso a células grandes B.

Sin lugar a dudas, las terapiasCAR constituyen la piedra angular actual de la inmunoterapia del cáncer. Habrá que estar atentos a los resultados de las investigaciones en curso.

Tratamiento celular personalizado contra el cáncer

    Un informe publicado en Nature reveló un nuevo tratamiento celular personalizado contra el cáncer. Se trata de un avance muy importante en el campo de la medicina personalizada en el tratamiento oncológico. La investigación se desarrolla en la Universidad de California y fue presentada en la reunión anual de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer en Boston. El tratamiento consiste en utilizar la técnica CRISPR para alterar las células inmunitarias y que puedan identificar mejor a las células tumorales.

¿Qué es CRISPR?

    Se trata de una tecnología que consiste en encontrar un fragmento de ADN dentro de la célula y posteriormente editar genes y provocar alteraciones en ese fragmento de ADN. También se utiliza para activar y desactivar genes sin alterar la secuencia del ADN.

Para conseguirlo usan las tijeras genéticas CRISPR/Cas9, un verdadero copia y pega que permite modificar el ADN. Utilizando un complejo creado entre un ARN guía y la proteína Cas9 de la tijera llegan hasta el punto en el genoma con el defecto para realizar el corte. La propia célula se ocupa de reparar el corte del ADN.

    El descubrimiento de la edición de genes se debe a Jennifer Doudna y su equipo de la Universidad de California, Berkeley, que le valió para el Premio Nobel de Química en 2020 compartido con Emmanuelle Charpentier.

     Repeats (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas), fue idea del microbiólogo español Francisco Mojica trabajando con arqueas en las salinas de Santa Pola, Alicante.

CRISPR en el tratamiento del cáncer

    En un pequeño ensayo con 16 pacientes con tumores sólidos se procedió a la edición de genes y la utilización de células inmunitarias T para atacar las células tumorales. El primer paso es identificar las mutaciones que hay en los tumores, que en la mayoría de los casos son diferentes en cada cáncer, de ahí, que se trate de un tratamiento personalizado. Para identificar las mutaciones se diseñaron las proteínas receptoras de células T que fueron aplicadas con el procedimiento de edición del genoma CRISPR. Los pacientes recibieron tratamiento para reducir las células inmunitarias e infundir las células modificadas.

Resultados iniciales

    Se apreció que las concentraciones de las células editadas eran más elevadas en las células tumorales. Al mes del tratamiento en cinco de los participantes se apreció que los tumores no habían crecido, es decir, la enfermedad se había estabilizado. La dosis inicialmente utilizada fue baja. Se espera mejorar la eficacia cuando se utilicen dosis mayores. Adicionalmente, en la medida en que se logren cultivos de las células modificadas fuera del organismo se espera conseguir que sean más activas.

Comentario:

    Con la introducción de la tecnología CRISPR se abre una nueva opción para el tratamiento celular personalizado contra el cáncer. Es un procedimiento muy complejo y los resultados iniciales son muy esperanzadores. Permite tratar cada tipo de cáncer de forma individualizada.

13 de julio, Día Internacional del Sarcoma

Por iniciativa de varias asociaciones de pacientes en todo el mundo, el 13 de julio es dedicado al Día Internacional del Sarcoma. La efeméride tiene como propósito dar a conocer este tipo de cáncer con más de 150 subtipos, en dependencia del lugar del cuerpo afectado.

Epidemiología

En cuanto a frecuencia, los sarcomas conforman el 1 % de los tumores malignos de los adultos y el 20 % en los niños. Tanto en niños como en adultos, afectan más a los varones. La incidencia estimada para la Unión Europea es de 5 casos al año por cada 100.000 habitantes.

Clasificación

Los sarcomas se dividen en dos grandes grupos: los que afectan al hueso y los que se inician en partes blandas. La localización ósea representa el 87 % y el 13 % restante corresponde a las partes blandas. A su vez, tienen una clasificación según el tipo de tejido afectado, a destacar entre ellos:

• Tejido fibroso o histiocítico: fibromatosis
• Endotelios y linfáticos: sarcoma de Kaposi
• Vasos sanguíneos: angiosarcoma
• Músculo estriado: rabdomiosarcoma
• Músculo liso: leiomiosarcoma
• Tejido adiposo: liposarcoma
• Hueso: osteosarcoma
• Tejido sinovial: sarcoma sinovial
• Nervios periféricos: neurofibromas
• Cartílago: condrosarcoma
• Más de un tejido: sarcomas mixtos

Tratamiento

Teniendo en cuenta la gran variedad de tipos histológicos, los tratamientos son diferentes en cada uno. Entre ellos se incluyen: cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, ablación y la terapia dirigida a moléculas tumorales específicas.

Con la cirugía se intenta extirpar la mayor cantidad de tumor posible y, en ocasiones, la mejor opción es la amputación de una extremidad.

La radioterapia suele estar indicada en los sarcomas de tejidos blandos, antes o después de la cirugía. También, se puede utilizar la radioterapia intraoperatoria, es decir, en el curso de la intervención quirúrgica. Otras opciones de radioterapia comprenden la braquiterapia, radioterapia con haz de protones y la radioterapia con haz externo.

El tipo de fármaco a seleccionar en la quimioterapia dependerá del tipo histológico. Entre los más empleados se encuentran: adriamicina, epirrubicina, gemcitabina, ifosfamida, taxotere, dacarbazina, eribulina y trabectedina.

La inmunoterapia o terapia biológica tiene como objetivo mejorar la situación inmunológica del paciente frente al tumor. Destacan los inhibidores del punto de control inmunitario (PD-1), entre los cuales está el pembrolizumab. Estas formas de tratamiento ocupan un lugar destacado en las investigaciones actuales.

Terapias dirigidas contra los sarcomas

Por último, mencionamos cuatro terapias dirigidas, fármacos que actúan contra moléculas tumorales específicas: imatinib, pazopanib, tazemetostat y pexidartinib. Imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, indicado en el tumor estromal gastrointestinal (GIST) y en el dermatofibroma protuberans. Otro inhibidor de la tirosina, el pazopanib, es utilizado en sarcomas de partes blandas. El tazemetostat, un inhibidor selectivo de moléculas pequeñas del gen de la histona-lisina metiltransferasa (EZH2), fue aprobado por la FDA para tratar el sarcoma epitelioide. Y finalmente, pexidartinib, inhibidor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1), aprobado en tumores tenosinoviales de células gigantes (TGCT).

Vitamina D y ácidos grasos omega-3 en la prevención de las enfermedades autoinmunes

La toma de suplementos de vitamina D y ácidos grasos omega-3 en la prevención de las enfermedades autoinmunes ha sido investigada en el gran ensayo VITAL. Tanto la vitamina D como los ácidos grasos omega-3 tienen propiedades antiinflamatorias sistémicas. El impacto que podría tener la toma de ambos en forma de suplemento fue el objetivo de esta investigación.

¿Cuál fue el diseño del estudio?

VITAL es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron en el estudio un total de 25.871 participantes de diferentes regiones de Estados Unidos. La edad media de todos los participantes fue de 67,1 años. Los hombres registrados en el ensayo tenían al menos 50 años y las mujeres al menos 55 años. El 51 % de los incluidos eran mujeres.

La dosis del suplemento fue para la vitamina D3 de 2.000 UI / día y para los ácidos grasos omega-3 de 1.000 mg / día. La toma del suplemento y el placebo comenzó a efectuarse entre noviembre de 2011 y marzo de 2014. Se continuó hasta diciembre de 2017. Como indicador primario para la evaluación se consideró la incidencia de enfermedad autoinmune y los cocientes de riesgo (HR). Fueron consideradas como tales la artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune, psoriasis y polimialgia reumática; entre otras.

Principales resultados

Después de 5,3 años de seguimiento se diagnosticaron 117 casos de enfermedad autoinmune en los que tomaron el suplemento de vitamina D3. En el grupo placebo se dieron 150 casos incidentes de enfermedad autoinmune. El HR fue de 0,78, es decir, la toma de suplemento de vitamina D3 disminuye el riesgo de enfermedad autoinmune en un 22 %. Excluyendo los dos primeros años el HR fue de 0,61, reduciendo el riesgo en un 39 %.

En el grupo que tomaron ácidos grasos omega-3 la incidencia de enfermedad autoinmune fue de 123 casos. En el grupo placebo se diagnosticaron 144 casos. Esto se corresponde con un HR de 0,85, es decir, los suplementos de ácidos grasos omega-3 reducen el riesgo de enfermedad autoinmune en un 15 %. Excluyendo los dos primeros años el HR fue de 0.90, disminuyendo el riesgo en un 10 %.

En el análisis por subgrupos y de los tres brazos activos frente a placebo se concluye que los suplementos de vitamina D3 y/o ácidos grasos reducen el riesgo en un 25-30 % de enfermedad autoinmune.

Comentario

Los datos del ensayo clínico VITAL apoyan la recomendación de la utilización de la vitamina D y los ácidos grasos omega-3 en la prevención de las enfermedades autoinmunes.

Riesgo para la salud de las palomitas de microondas

Con el estallido del maíz en las bolsas se incorporan sustancias químicas que comportan un riesgo para la salud de las palomitas de microondas. Entre los compuestos químicos detectados en las palomitas están el perfluoroalquilo y el polifluoroalquilo. Habitualmente en la literatura se les nombra a estos compuestos como PFAS. Las altas concentraciones de estas sustancias en las palomitas terminan detectándose en la sangre. Esto ocurre en las personas que tienen consumo frecuente de las palomitas de maíz de microondas.

¿Qué otras fuentes de PFAS se han descrito?

En una publicación previa se comentó el riesgo de exposición aumentada a los compuestos PFAS entre los trabajadores que utilizan los extintores de espuma para los fuegos. Entre las fuentes de los compuestos PFAS se citan al agua potable, como contaminante de los suelos, en las sartenes por su propiedad antiadherente, algunos alimentos, productos de limpieza y en cosméticos a prueba de agua. También se les encuentra en determinadas alfombras y otros tejidos de tapicería en los que se busca un revestimiento resistente. Así mismo, están presentes en envases utilizados en la comida rápida.

Entre los riesgos para la salud por la exposición a estas sustancias químicas están los cánceres de próstata, testículo y riñón. También se asocia con un mayor riesgo de asma bronquial, daño hepático,hipertensión arterial, infertilidad, retraso en el crecimiento de los niños y enfermedad del tiroides. Así mismo, debilita las respuestas inmunitarias, particularmente de las vacunas, aumentando la susceptibilidad a las infecciones.

Datos del Estudio NHANES

Utilizando los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) se determinaron los valores séricos de PFAS de más de 10.500 personas. Se precisaron los niveles en sangre de PFAS y su relación con el consumo de palomitas de maíz para microondas, comida rápida, comida en casa y comida en el restaurante. Las muestras fueron tomadas entre 2003 y 2014. Estos compuestos PFAS fueron detectados en el 70 % de las muestras examinadas. Las comidas en el hogar se asociaron con niveles bajos de PFAS. Los niveles altos de PFAS se detectaron en las comidas rápidas, pizzerías y otros restaurantes. Y los niveles más elevados se encontraron en los consumidores diarios de palomitas de maíz para microondas. Este incremento de los niveles de PFAS puede ser de hasta un 63 % entre los que habían tenido un consumo diario en los últimos 12 meses.

Una investigación publicada recientemente en Science ha conseguido la degradación de los PFAS por medio de una técnica de mineralización a baja temperatura. De esta manera los convierte en compuestos inofensivos. Esta nueva técnica podría ser la forma de destruir estos compuestos en los suelos y el agua contaminada.

Comentario:

El consumo frecuente de palomitas de maíz para microondas incrementa los niveles de PFAS en la sangre. Estas sustancias químicas son perjudiciales para la salud y se pueden encontrar en el agua potable, los alimentos, productos de limpieza, cosméticos y tejidos de tapicería. En algunos países se ha restringido la utilización de estas sustancias químicas y se buscan alternativas menos tóxicas. La FDA informó recientemente que en Estados Unidos ya no se usan estas sustancias en las bolsas de maíz ni en las cajas de pizzas. Lamentablemente, otros países la siguen utilizando. Hasta que la exposición deje de ser un riesgo, hay que evitar aquellas fuentes que generan mayor exposición.