Tratamiento del cáncer con inmunoconjugados

El tratamiento del cáncer con inmunoconjugados es una novedosa modalidad terapéutica que utiliza un anticuerpo unido a un fármaco, conocidos como conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, del inglés Antibody-drug conjugates),  para actuar de forma más selectiva contra el tumor. El objetivo de los ADC es mejorar la eficacia y seguridad de los fármacos citotóxicos. También, se busca reducir la resistencia adquirida por los tumores y limitar los efectos secundarios.

Entre las modalidades de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC)  se describen:

• ADC emergentes
• ADC bioespecífico
• ADC condicionalmente activo o conjugados procuerpo-fármaco (PDC, del inglés probody-drug conjugate)
• ADC inmunoestimulante
• ADC degradadores de proteínas
• ADC de doble fármaco

Para que los ADC funcionen se hace necesario armonizar biotecnológicamente tres elementos: el anticuerpo, el citotóxico y un conector que los fusione. Se ha observado que la lovastatina mejora la unión del trastuzumab al citotóxico.

Los primeros ensayos con ADC se realizaron en la década de 1980 con el conjugado del anticuerpo monoclonal KS1/4 y el metotrexato para tratar el carcinoma de pulmón de células pequeñas.  En 1990 se publica el desarrollo del conjugado de un alcaloide de la vinca con el anticuerpo monoclonal KS1/4 en pacientes con adenocarcinomas. En 1999 se describe un ensayo fase I para pacientes con leucemia mieloide aguda utilizando un anticuerpo anti CD33 humanizado unidal citotóxico caliqueamicina.

Un paso importante en el desarrollo de los ADC fue la introducción de estos en el tratamiento del cáncer de mama con el trastuzumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano /HER2). El primer ADC aprobado por la FDA para el cáncer de mama fue Kadcyla que combina trastuzumab (T), emtansina (DM1) y el conector de tioéter no reductible MCC.

La FDA tiene aprobado hasta este momento 13 conjugados anticuerpo-fármaco (ADC):

• 2011. Brentuximab/vedotina (Adcetris): linfomas no-Hodgkin
• 2013. Trastuzumab/emtansina (Kadcyla): Cáncer de mama HER2 positivo
• 2017. Gemtuzumab/ozogamicina (Mylotarg): Leucemia mielógena aguda 
• 2017. Inotuzumab/ozogamicina (Besponsa): leucemia linfoblástica CD22 positiva
• 2018. Moxetumomubad/pasudotoxina (Lumoxiti): Leucemia de células peludas
• 2019. Polatuzumab/vedotin-piiq (Polivy): linfoma difuso de células B grandes
• 2019. Enfortumab/vedotina (Padčev): cáncer urotelial
• 2019. Trastuzumab/deruxtecán (Enhertu): cáncer de mama HER2 positivo
• 2019. Sacituzumab/deruxtecán (Trodelvy): cáncer mama HER2 positivo
• 2020. Belantamab/mafodotin-blmf (Blenrep): mieloma múltiple
• 2021. Loncastuximab/tesirina-lpil (Zylonta): linfomas de células B grandes
• 2021. Tisotumab/vedotin-lftv (Tivdak): cáncer cuello uterino
• 2022. Mirvetuximab/soravtansina (ELAHERE): cáncer de ovario

Los mecanismos de acción de los ACD se resumen en cinco aspectos:

• Unión al antígeno de la célula diana
• Formación del complejo ADC-antígeno se internaliza mediante endocitosis
• Degradación en el lisosoma
• Liberación y función de la carga útil del fármaco citotóxico
• Apoptosis de las células diana

El ensayo clínico fase III DESTINY-Breast03 evaluó la eficacia y seguridad del ADC Trastuzumab deruxtecán versus trastuzumab emtansina para el cáncer de mama metastásico. Como resultado se apreció un 79,7 % de respuesta general para el trastuzumab deruxtecán frente al 34,2 % en aquellos con trastuzumab emtansina. El efecto secundario más destacado fue la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que produjo en el 10,5 % de los del grupo Trastuzumab deruxtecán y solo en el 1,9 % de los que utilizaron trastuzumab emtansina.

Hay que seguir de cerca la incorporación de los ADC como una nueva modalidad terapéutica para el cáncer que abre un campo de investigación de gran interés para los casos con resistencia a los tratamientos actuales.